改善蛋白质和多肽类药的胃肠吸收

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由于蛋白质和多肽类药物的口服给药具有很好的发展前景，因此如何实现该类药物的有效输送一直是药剂学长期追求的目标。其中除渗透性、稳定性及在胃肠道内的转运时间是影响该类药物口服吸收的因素外，分子大小也是临床发挥作用的最大障碍。以下笔者主要从处方组成、包囊技术、大分子复合物和化学修饰四种改善蛋白质和多肽类药物在胃肠道吸收的方法介绍蛋白质和多肽类药物近期的研究情况。
■处方组成
对于蛋白质和多肽类药物的吸收促进剂和酶抑制剂，科研人员已进行了多年的研究。此技术着重于通过改变多肽类药物的渗透性和可消化性来改善其在胃肠道的吸收状况。这些组分会改变胃肠道黏膜表面的完整性，甚至会产生全身和局部的副作用。最近国外开发出一种全新的处方组分，不作用于肠的上皮细胞，而是作用于肽类药物本身。另外，Emisphere技术公司还研制了一系列的转运载体，将多肽类药物结构变为一种可转运的形态。利用此技术开发的降钙素制剂在277名绝经后妇女的临床试验中产生了良好的剂量－效应关系。但是，对于转运机制、药物的生物利用度及载体分子对不同多肽类药物的构效关系，还有待于进一步深入研究。
■包囊技术
多肽类药物包囊于微粒载体中已得到了广泛研究。由于固体微粒和纳米粒在胃肠道中的稳定性较好，相对于脂质体来说，更适合于口服给药。近来，脱乙酰壳多糖和水凝胶微粒颇引人注意。另外，对于胃肠道上皮细胞药物的吸收效率、转运机制及药物吸收后的再释放目前也从纳米研究方面取得了进展，但所有这些要想真正用于临床仍需进行大量工作。
■大分子结合物
多肽类药物可以与聚合物等形成大分子结合物。利用结合物技术提高多肽类药物的吸收只会改变药物分子的性质，而不会改变上皮细胞的机能，可以避免利用促渗剂所引起的副作用。最近有报道，Nobex公司对两亲性烷化聚乙二醇衍生物进行深入研究，其中胰岛素口服制剂已在进行Ⅱ期临床试验，初步结果显示效果十分理想。但为了使该技术进一步发展成一种可接受的治疗剂型，目前研究人员正在进一步进行关于生物利用度和转运机制的研究。鉴于它们的分子大小和两亲性，其在胃肠道的吸收机制可能非常复杂。
■化学修饰
利用小分子物质对蛋白质进行修饰是改善蛋白质和多肽类药物口服吸收的另一发展途径。例如，维生素B12－蛋白复合物的胃肠道给药系统，必须与胃肠道释放的内源性蛋白因子结合才能被吸收。另外，脂类如胆酸、脂肪酸也是常用的提高蛋白质和多肽类药物口服吸收的小分子化合物。而将多肽类药物亲脂化更是改善其口服给药的最佳途径，因为多肽类药物脂化后不但可以提高药物在胃肠道的吸收，而且可以提高稳定性（但有可能降低多肽类药物在体内的活性）。但脂化后多肽类药物可通过糖蛋白和耐药蛋白等从小肠上皮细胞渗出，这也正是研究人员需要克服的缺陷。
近来研究人员已对蛋白质和多肽类药物的口服给药问题进行了多方面的研究，但一般来讲，蛋白质和多肽类药物口服剂型的生物利用度都较低，生产重现性差。对于一些改善口服给药的技术，生物利用度的正确预测很困难，而且多数蛋白质和多肽类药物需要长期应用，长期口服后载体对胃肠道和全身生理性的影响也还有待于深入研究。