中国药大开拓抗心律失常药研究新路

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中国药科大学戴德哉教授领导的课题组深入研究了病变心肌中离子通道病与心律失常的关系，开辟了一条药物治疗心律失常的重要途径，即使药物作用于病变心肌离子通道的上游病变，阻断静止态的离子通道向激活态发展、核内转录及信息转导可防止离子通道病的恶化，从而有效治疗心律失常。其研究成果“严重心律失常的离子通道病新理论及创新药物研究”日前荣获中华医学会2004年中华医学科技三等奖。
据介绍，严重心律失常是一类严重威胁人类生命健康的疾病，而其药物治疗至今未取得明显成效。
严重心律失常的发生存在诱发机制，如与应激现象相关的交感神经系统亢进，对几种离子通道（IKr，IKs，ICa.L）出现磷酸化，使离子通道通透性增大，呈现上调现象。由于病变心肌中离子通道的下调与上调并存（即离子通道病），使心肌动作电位的时程（APD）出现分离现象，从而导致冲动在心肌内的传导中出现折返或触发性电位，构成发生严重心律失常的基础。因此，研究离子通道病及药物治疗的新靶点，成为当代医药科学中的一个难题。
戴德哉教授长期致力于抗心律失常药的研究与开发，他认为以往的研究可能仅着眼于药物对正常动物游离心肌的离子通道的作用，忽略对病变心肌中离子通道病的纠正作用，更没有观察到离子通道病是由于上游病变导致的。他领导的课题组研究发现，病变心肌中离子通道病继发于离子通道的上游病变，如脂质膜病变、跨膜信息的改变、核内mRNA转录的改变等。药物作用于上游病变，可间接地改善离子通道病，从而消除或防止心律失常的发生，有效地治疗心律失常。这是药物治疗心律失常的新靶点。这种作用不会扰乱心肌中APD的稳定，故而不会诱发心律失常。研究认为，β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、抗氧化剂等均有可能通过减轻上游病变而减轻或消除脂质膜中的离子通道病。
进一步研究后，他们发现离子通道病有两种状态：第一，离子通道病的静止状态。病变心肌中虽存在离子通道病变，但不出现心律失常。这是由于心肌的复极过程有储备。第二，离子通道病的激活状态。如遭遇到交感神经亢进，有大量氧自由基（ROS）出现；如心肌缺血的突然加重或出现缺血/再灌注损伤，导致蛋白激酶A/C（PKA/PKC）增多，受磷酸化调控的膜上离子通道上调增多，而不受磷酸化调控的离子通道可能下调更明显，病变心肌中复极过程离散度增大，快速型心律失常的发生率增高。从而，提出一个抗心律失常药物研究的新方向，即阻断离子通道由静止态向激活态发展。