抗阿尔茨海默病药物研发瞄准Aβ

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阿尔茨海默病（AD）是一种进行性认知和记忆功能丧失的疾病。我国“九五”期间的流行病学研究结果显示，我国阿尔茨海默病65岁及以上年龄患病率北方地区为6.9%，南方地区为3.9%，总体水平介于世界各国中等水平之间。目前，WHO已将阿尔茨海默病定为21世纪五大重点疾病之一。而寻找治疗阿尔茨海默病的有效药物，成为国际医学界的研究热点之一。
以往，抗阿尔茨海默病药物主要从抑制胆碱酯酶、改善症状、改善脑内微循环及脑代谢等角度治疗。现在，国际研究热点集中在减少引起阿尔茨海默病的致病物质Aβ(β-amyloid,β淀粉样肽)入手，通过抑制Aβ产生、聚集，甚至制造针对Aβ的抗体等手段来对抗其对大脑的损伤。
■胆碱酯酶抑制剂副作用严重
目前用于临床的胆碱酯酶抑制剂有多奈哌齐（安理申）和加兰他敏等。
加兰他敏是该类药物的第二代产品，临床用于改善阿尔茨海默症患者总体功能。今年3月，美国FDA对加兰他敏的处方信息的预防措施部分作了修改，仅批准它用于治疗轻～中度阿尔茨海默病。原因为在两项为期2年、研究对象为轻度认知功能缺损病人的临床试验中，氢溴酸加兰他敏组（1026例）13例病人死亡，安慰剂组（1022例）1例死亡。均死于老年人常见的各种死亡原因；氢溴酸加兰他敏组死亡病例中约半数死于各种血管疾病（心肌梗死及卒中）和猝死。另外，国内研制的哈伯因(石杉碱甲)，系我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，药理实验证明，该药具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂，是我国首个自行研制的治疗阿尔茨海默病的药物。
■干扰Aβ形成和沉积的药物成为焦点
该类药为目前国际上研究最热门、发展最快的治疗阿尔茨海默病药物研发方向。Aβ在阿尔茨海默病的神经病理改变中起中心作用，能产生多方面神经毒性，引起学习记忆障碍。如果能抑制Aβ的产生、聚集及毒性作用，将从根本上解决阿尔茨海默病致病原因。该类药目前按作用机制主要分四类：
▲疫苗
用人工合成的Aβ1～42免疫接种，可产生抗Aβ1～42抗体，引起单核/小胶质细胞的激活，从而清除Aβ1～42。利用这种原理设计的Aβ免疫疗法可望成为阿尔茨海默病的一种新的治疗方法。近年来，美国、英国、爱尔兰等国家的科学家分别研制出针对Aβ的特异性疫苗，但是在进行Ⅱ期临床试验时都出现了始料不及的严重脑炎，导致试验被迫终止。不过瑞士苏黎世大学的研究人员对参与疫苗临床试验的患者进行的分析发现，接受早老性痴呆症疫苗治疗后，患者体内确实形成了针对β-淀粉状蛋白质的抗体，说明这种方法的确有效。
瑞典科学家现在正在研制一种名为“CAD106”的疫苗。研究人员称这种疫苗效果更为显著，预计可以在不导致受试者发炎的情况下成功地刺激抗体。最近，日本专家声称他们新开发的一种脱氧核糖核酸（DNA）疫苗。这种疫苗注入肌肉后，它所含有的DNA指导肌肉细胞合成β-淀粉样蛋白。而机体免疫反应又会促使针对β-淀粉样蛋白的抗体生成。抗体进入大脑，攻击β-淀粉样蛋白，使之减少，起到治疗作用。目前，研制还处于动物试验阶段，有望减轻现有疫苗疗法的副作用。
▲干扰
由于APP的裂解主要在内吞小体-溶酶体系统内进行，找到合适的溶酶体抑制药也将有助于防止Aβ的生成。有研究报道称，β-环糊精（β-cy鄄clodextrin）、利福霉素（rifamycin）、层黏连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素、基于Aβ中央疏水区合成的短肽等可抑制Aβ的纤维形成。
▲抵抗Aβ纤维化及聚集、黏连类
Alzhemed是抗淀粉样蛋白药物中的最大进展，由蒙特利尔的Neurochem公司研制。在实验室中，Alzhemed阻断了淀粉样肽的纤维化，降低了转基因小鼠大脑中的淀粉样蛋白水平。在最初的II期人类研究中，它安全而且耐受性好，显著减少了脑脊液中的淀粉样蛋白水平，稳定或改善了认知功能。去年已在美国开始进行III期临床研究。
在2004年第九届国际阿尔茨海默病及其相关疾病会议(ICAD)上，美国乔治敦大学Aisen医学博士报告了一种能干扰β淀粉蛋白互相黏连聚集成块的药物，称NC758。58名轻中度阿尔茨海默病患者分别接受NC758及安慰剂治疗21个月，试验中，该药物表现出较好的安全性，也容易被患者接受。在脑脊液（CSF）中检测到这种药物的存在，同时循环于CSF中的β淀粉状蛋白的水平在高剂量治疗3个月后有所降低，表明脑内发生淀粉状蛋白积聚的现象较少。现在该药已经开始进入Ⅲ期临床试验。
▲干扰分泌酶活性类
目前美国礼来公司的研究人员已经开始了一种γ－分泌酶抑制剂LY450139的Ⅰ期临床试验，在为期14天的试验期间，并未发现这种药物有显著的副作用，37名健康受试者服用过该药物后，血液中β淀粉样蛋白的水平降低，而高剂量服用则发现β淀粉样蛋白的水平降低的更厉害。CSF中虽能检测到此药物的存在，但观察发现CSF中β淀粉样蛋白的浓度并没有发生变化。
还有几家制药公司如默克公司也刚刚开始研究β－分泌酶抑制剂。由于β－分泌酶可能还参与体内正常的生理功能，所以研究该类药物最关键的问题是如何避免对身体产生的副作用。
■天然药物有待挖掘
现今很多医药公司还把目光移向天然药物，试图从中开发出有效的治疗药物。这方面同样也取得了一定的进展。
▲阿朴脂蛋白E4（ApoE4）
现在医学界已经知道，阿尔茨海默病的发病情况与遗传基因有着较为紧密的联系，阿朴脂蛋白E4（Apoe4）是特别值得注意并朝着治疗和预防阿尔茨海默病的方向进行研究。在药物开发中，ApoE4已经进行了过人体药物临床试验，并极有可能成为疗效比较确切的药品。
▲从天然产物和中草药中发掘具有抗阿尔茨海默病的药物
银杏叶提取物就是该类中一大门类。左旋黄皮酰胺是我国自行研制的一类新药，是从黄皮叶成分中衍生发展创制而成的。经过多年的研究表明它对阿尔茨海默病早期症状、脑缺血缺氧及各种类型记忆障碍疗效显著。目前正在进行新药技术转让阶段。另一种是从姜黄咖喱粉香料中提取的化合物姜黄素，动物实验证明其具有强大的抗氧化和抗炎症作用，与布洛芬联用有望用于预防和治疗老年痴呆症药物。
此外还有其它类型的一些药物如5-HT3受体拮抗剂等。5-HT3受体拮抗剂原用于止吐，现有研究根据5-HT3受体在大脑中的分布状态，推测此类拮抗剂应有其它中枢神经系统的作用。动物实验表明昂丹司琼（Ondansetron)能改善胆碱能神经功能正常和不足的动物的识别能力；在临床试验中，昂丹司琼能使相当于丧失6年的记忆力得到改善。
综上所述，治疗阿尔茨海默病的药物研究处于多方向、多领域的研究，但主要热点还是集中在如何开发有效且副作用低的抗Aβ药物方面。相信在不久的将来，将会出现有效的Aβ对抗药物。