作用机制更新但缺点不少——抗类风湿关节炎新药细胞因子全扫描

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据最新统计，关节炎中致残率较高的疾病——类风湿关节炎在全球的发病率为22~60/10万人口，患病率0.34%，并且好发于处于职场黄金年龄——30~50岁的女性，男女比为1∶3。
而目前常用的治疗这一类疾病的非甾体抗炎药，如塞来昔布、布洛芬和萘普生等的安全性问题相继被揭示出来，使人们对这些药物的信心大打折扣。现在，人们关注的目光逐渐转向了治疗类风湿关节炎的新治疗药物细胞因子，该类药物的一些优势给广大类风湿关节炎患者带来了新的选择。
细胞因子是一大类药物，它的得名源于该类药物的作用机制。虽然类风湿关节炎的发病机制目前仍不十分明确，但是许多研究表明多种细胞因子在类风湿关节炎发病中起着重要的作用。细胞因子作用于多种细胞并且相互调节形成一个网络，在类风湿关节炎的滑膜病变中起着核心作用。因此作用于这些细胞因子，以治疗类风湿关节炎的这类药物就叫做细胞因子类药物。该类药的代表药物有Inf-liximab(英利昔单抗)、Etanercept(重组人TNF受体融合蛋白)及Kineret(anaki-nra,阿那白滞素)等。
■优点
▲抗炎与延缓关节毁损并存
现有的研究显示，类风湿关节炎是一种以对称性、多关节、小关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病。该病如果治疗不及时致残率较高，若患者同时长期生活在生活困难的窘迫中，寿命将缩短不少，有报道寿命可缩短10年以上，类风湿关节炎主要的病理变化是关节内可以看到滑膜组织的异常增生、大量的炎性细胞浸润、软骨和骨组织的进行性破坏，在关节外可见到血管炎的表现。
传统的治疗类风湿关节炎的药物包括非甾类抗炎药、糖皮质激素、延缓病情的药物及免疫抑制药物。非甾类抗炎药（双氯芬酸、布洛芬、塞来昔布等）虽有较强的抗炎作用，有一定的控制症状，缓解疼痛的功效，但是长期的临床观察结果发现，这类药物并不能延缓病情的进展，患者自觉消化道不适常见，而且长期应用可以出现胃肠道等的严重副作用；糖皮质激素虽然有较强的抗炎镇痛作用，但是继发的感染、免疫功能的异常也较明显，长期应用还会出现骨质疏松而加重骨关节的毁损，从而限制了使用；免疫抑制剂抗炎作用较弱，虽然可以控制病情发展，但缓解患者的临床表现作用不大，起效慢，需用药持续时间较长，而这一类药物对肝肾、血液系统的毒性均较大，也限制了长期的应用。
相比较之下，细胞因子类药物可以迅速缓解症状，其抗炎效果明显，具有缓解症状与延缓病情进展作用兼得的优点。对类风湿关节炎细胞因子的研究发现，类风湿关节炎的滑膜细胞产生的细胞因子是稳定而持续表达的，且涉及细胞因子的种类非常多，而TNF-a（肿瘤坏死因子a）和IL-1（白介素-1）在发病中起着关键作用，这两种细胞因子可以刺激滑膜成纤维细胞增生，继而分泌IL-6、GM-CSF、趋化因子、基质蛋白酶、前列腺素等效应分子而导致炎症反应的发生。通过抑制这些细胞因子，进而达到抑制炎症反应，减轻疼痛，缓解症状，延缓或阻止关节的侵蚀和破坏的目的。
▲可直接作用于炎性细胞
目前用于临床治疗药物均可以直接作用于类风湿关节炎的炎性细胞上，因此治疗效果显著。如Infliximab可以抑制前炎性细胞因子，减少淋巴细胞在关节部位的聚集，减少滑膜的血管翳生成。Infliximab是鼠/人嵌合型抗TNF-a的单克隆抗体，由75%人和25%鼠的抗体组成。它可以与可溶性和膜结合型TNF-a结合，通过补体介导和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用溶解产生TNF-a的细胞，因此可以产生多种生物效应。单独使用Infliximab的24小时内，患者疼痛、晨僵、关节肿胀等临床症状减轻程度就可达60%，2~4周疗效达最大，其效果呈剂量依赖，Infliximab使用1毫克/千克的剂量时有44%的患者达到美国风湿学会20%改善量表(ACR20)，使用10毫克/千克的剂量时79%的患者达到美国风湿学会20%改善量表。Etanercept可以与两个游离或结合的TNF结合，使其不能发挥致炎作用，丧失免疫反应活性，但它不能使所结合的细胞溶解。Kineret为重组的白介素-1受体拮抗剂(rIL-1Ra),IL-1Ra与IL-1受体结合，阻止了IL-1与IL-1受体的结合，而前者并不能向细胞内传递信号，也就不能启动由IL-1引发的一系列反应，从而起到抑制炎症及免疫反应的作用。从临床效果看，用药后患者的疼痛、晨僵及关节的肿胀在短期内均有明显的改善。
■缺点
▲给药方式较复杂
传统的类风湿关节炎的治疗药物以口服用药为主，而细胞因子给药途径则以注射为主。如Infliximab为静脉滴注，Etanercept、Kineret为皮下注射，因此产生的输液及局部注射部位的反应出现频率较高。如小部分患者在滴注Infliximab后1~2小时内出现了如发热、寒战、瘙痒、荨麻疹、心肺症状（如胸痛、血压异常、呼吸困难等）等输液反应，0.5%的患者出现严重的输液反应，包括瘙痒、荨麻疹、心肺症状。皮下注射Etanercept3周后，约40%的患者出现注射部位的局部反应，而Kineret的不良反应也主要表现在用药部位的局部反应。因此改进剂型，减少注射后的反应是这类药物发展的方向。但是由于这类药物都是生物合成，能否制成效价高的口服制剂还存在一定的难度。
▲可出现自身免疫反应
由于这类药物的特点，其本身也可以成为新的抗原刺激机体产生抗体，Infl-iximab小剂量的重复可以诱导产生较多的抗Inflix鄄imab抗体，从而使药物的疗效降低，大剂量应用部分患者产生了抗核抗体，小部分出现了抗ds-DNA抗体，极少数患者甚至出现了类似于系统性红斑狼疮的临床症状，但一般没有严重的内脏损害。而使用Etanercept的患者也发现可以产生新的抗核抗体和抗ds-DNA抗体，出现的机率均高于使用安慰剂组，但患者一般不出现自身免疫疾病的临床表现。停用和用相应的药物治疗后症状可以缓解。因此，如何避免这类现象出现是关键。
▲有诱发肿瘤的危险
有报道，个别患者在使用Infliximab和Etanercept后出现了恶性肿瘤，但其相关性有待进一步研究明确。但多少给医生们一些提示，对有肿瘤家族史的患者在使用这类药物时应慎重。
▲价格更为昂贵
由于这类药物都是利用基因工程生产的生物制剂，一般价格较高，在我国现有的条件下普遍使用尚有困难，昂贵的药费也制约了这类药物的应用前景。
此外，还有许多针对其它细胞因子的药物正在实验之中，如以其它白介素为治疗靶向而生产相应的抗受体的抗体，抗抗体等等。随着基因工程的不断深入，有关细胞因子的生物制剂也会逐渐更广泛地应用于类风湿关节炎的治疗中，虽然在有限的治疗时段内可见到显著的疗效，但长期的疗效和副作用还有待于进一步的观察。细胞因子能否成为治疗类风湿关节炎的新宠，现在下结论为时尚早。