重视药物吸收促进剂的毒性研究

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药物吸收促进剂广泛用于口服、皮肤、鼻腔、眼部、直肠、口腔给药等的制剂中，大多数药物吸收促进剂都表现出不同程度的局部或全身毒性。如何在发挥其作用的基础上尽可能降低毒性，已成为当前研究的热点之一。
关于药物吸收促进剂的作用机理已有大量研究，主要为：通过使细胞膜磷脂层产生混乱或加速蛋白和磷脂从粘膜中沥滤以增强膜的流动性、降低黏膜层黏度、提高膜的通透性；抑制作用部位蛋白水解酶的作用，使更多药物发挥药效；使用药部位上皮细胞间的紧密连接暂时疏松，以利于药物通过；增强药物在细胞间和细胞内的通透性；防止蛋白聚集，增强药物的热力学运动；促进用药部位细胞膜孔的形成；增大用药部位单位时间的血流量，提高细胞膜内外药物浓度的梯度；降低药物渗透部位的膜电位。实质上，药物吸收促进剂的促吸收机理往往也是其毒性反应的机理，当药物吸收促进剂用量过大或使用方法不当时，它就会转化为对局部或全身产生毒性的有害物质。
■肠毒性造成局部或全身危害
药物吸收促进剂的肠毒性主要与细胞膜磷脂层结构混乱、膜流动性增强及上皮细胞间紧密连接的暂时疏松有关，通过细胞内和细胞旁途径造成局部或全身毒性。一般来说，由前一途径产生的毒性较大，对肠道细胞的毒性往往是不可逆的；而后者则具可逆性。
表面活性剂。国外研究人员先后报道了阴离子表面活性剂月桂酸钠(C12)的结肠上皮局部毒性。大鼠在体结肠实验中，C12通过细胞旁途径虽可明显提高酚红的吸收，但同时也可提高了磷脂、总蛋白和乳酸脱氢酶以及细胞内的Ca2＋浓度，导致结肠上皮细胞电阻降低，细胞电位差降低，黏膜细胞的生存能力减弱，引起局部毒性。另外，C12还导致组胺释放增多，造成肠道的局部刺激反应。L-谷氨酸、L-精氨酸、L-蛋氨酸可抑制C12增大细胞内Ca2＋浓度的程度，减少组胺的释放，以达到减轻局部毒性的效果。
胆酸盐。国外研究人员以Caco-2细胞为模型，比较了单用胆酸盐和胆酸盐与脂肪酸合用对肠道细胞的毒性。结果表明，单用胆酸钠和牛磺胆酸钠均存在细胞毒性，移去后也有较严重的残留毒性，使肠道细胞丧失自我修复能力，导致不可逆毒性损害。跨膜电阻、透射电镜和四唑盐(MTT)还原结果表明，该毒性可能是药物吸收促进剂使肠紧密连接(闭锁小带)的功能丧失，导致肠道内毒素和其他化学物质进入血液循环所致。
脂肪酸及其盐。癸酸钠是最常见的脂肪酸类促进剂。国外研究人员研究了胆汁酸盐、癸酸钠和乙二胺四乙酸(EDTA)在空肠和结肠部位对胰岛素的吸收促进作用和毒性。结果表明，与C12相比，癸酸钠作用更强、毒性更低，但浓度过大时，也会出现对肠道的损害。有报道，癸酸钠可激发磷酸酯酶的活性，增大三磷酸肌醇的含量以提高细胞内Ca2＋的浓度，引起对钙调蛋白有依赖性的肌动蛋白产生收缩，导致肠紧密连接的功能丧失而引发全身毒性。
■环糊精包合和脂质体包封可减小皮肤毒性
研究表明，酰胺类促进剂N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺(DEET)与乙醇合用时有较大的皮肤毒性，用20％β-环糊精或30％羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合后，包合物中DEET的毒性大大减小，但促渗性不变。对不同依诺沙星透皮吸收制剂的研究表明，以脂质体为载体，未见其明显的细胞毒性，且制剂的稳定性提高。还有研究人员比较了异丙醇、吐温-80、维生素E、聚乙二醇琥珀酸酯等对药物的促吸收作用，结果表明以羧甲基纤维素钠(CMC-Na)为基质的双氯芬酸钠凝胶毒性较低。
■鼻腔毒性主要表现为鼻黏膜损害
胆酸盐、磷脂等均对鼻黏膜有一定的损伤，如灼烧感、疼痛等。胆酸盐类在较低浓度(2％)时会产生强烈的鼻黏膜刺激性，高浓度(5％)时可导致鼻黏膜上皮结构不规则，更高浓度时可使鼻纤毛或上皮细胞灶状脱落，甚至完全脱落。一般认为，溶血磷脂酰胆碱(LPC)在低浓度时毒性不大，但超过1％可破坏黏液层的结构，引起充血和鼻漏等局部刺激，使黏膜细胞的胞膜破损，导致鼻纤毛不可逆性损害。LPC的安全剂量未见报道，有研究表明，0.2％的LPC有明显的促渗作用，同时毒性也较小。根据相似相容原理，与胆固醇结构类似的药物吸收促进剂更易与细胞膜相互作用而改变膜的渗透性，因此对含有甾体母核的药物吸收促进剂进行结构修饰，也有望得到低毒高效的药物吸收促进剂。
皂苷类吸收促进剂对黏膜有强刺激性，尤其对鼻黏膜的刺激性更大，吸入微量即出现流泪、打喷嚏、口咽热痛等反应；皂苷类还有严重的溶血现象，微量即可引起红细胞的破坏。通过结构修饰或改变给药途径，可显著减小皂苷类的毒性。此外，环糊精可与脂溶性药物形成包合物，可增强水溶性，直接作用于上皮细胞；也可增强肽类和蛋白质药物的黏膜通透性，促进吸收并减小毒性，有望成为大分子药物鼻黏膜给药的主要吸收促进剂。
■眼用药物吸收促进剂切忌长期大量使用
国外研究人员研究了苯扎氯铵、西吡氯铵、Brij78、EDTA二钠盐等对离体家兔角膜水合作用的影响。差示扫描量热法显示，这些药物吸收促进剂对角膜上皮有显著的影响，可提高角膜的水化值。试验表明，其与离体角膜的短时间接触对角膜本身可能没有毒副作用，但应注意其长期使用的毒性。还有研究人员研究了氮酮、六亚甲基月桂酰胺、六亚甲基辛酰胺、癸基甲基亚砜等吸收促进剂对不同亲水和亲脂性药物在离体角膜的吸收影响。结果显示，0.1％的氮酮可使某些亲水性药物在角膜的透过率增加20倍。烃基氮杂环酮类吸收促进剂在眼科用药中的毒性可能与其应用的浓度和作用时间有关，低浓度、短时间使用时，对眼组织的毒性不大，但大剂量、长期使用则会造成眼毒性。
■呼吸道和肺毒性也莫小视
气管和肺部的喷雾剂型中也常用到药物吸收促进剂。国外研究人员报道了高浓度(1％)表面活性剂L-9和GC对大鼠气管和肺的毒性。向大鼠气管单剂量灌注L-9100毫升后，从气管到肺泡均有较为严重的损害：1天后，呼吸道上皮出现水肿、出血、炎症细胞浸润、细胞变形与脱落；3～7天后，肺损伤引起的修复代偿作用又造成了上皮细胞过度增生和散在纤维化等不良反应。GC的组织病理特征和L-9相似，主要的损害部位集中在肺泡。试验表明，气管内灌注表面活性剂会导致严重的肺部急性炎症，损害的分布范围随药物吸收促进剂的不同而改变，说明对肺部喷雾给药系统的吸收促进剂进行急性和长期毒理学的检测是必不可少的。