分子生物学研究促进抑郁症治疗

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流行病学资料显示，抑郁症具有发病率高、患病率高、复发率高、自杀率高，而知晓率低、治疗率低等特点，给社会造成了极大的经济负担，因而受到全球各国的关注。然而，本症的病因及发病机制至今未明。学术界的观点认为，抑郁症是在生物、心理及社会等多种因素相互作用下发病的，其中生物学因素更应受到重视。
近年来，随着神经影像学、神经生物化学、分子生物学和神经电生理学等研究方法的快速发展与应用，以及不同药理机制的抗抑郁新药的不断问世，科学家们从不同的层面和角度探索了该病的生物学特征，提出了一些基于抑郁症的临床现象学及治疗学的病因学假说，与这些假说有关的各种神经递质或(和)受体，以及与它们合成或代谢有关的酶等可作为分子生物学研究的候选基因，且目前在这些方面已经取得了诸多进展。
■TPH基因与抑郁发病有关
色氨酸羟化酶（TPH）是5-羟色胺（5-HT）合成反应的限速酶，通过影响5-HT系统代谢来调控5-HT系统的功能，其基因定位于第11号染色体短臂14-15.3区（11p14-15.3）。
研究人员对TPH基因多态性与抑郁症的关系进行了研究，结果发现，焦虑与抑郁共病的产后女性患者与正常对照组比较，T27224C多态性基因频率明显不同，因此推测TPH基因与抑郁的发病有关。另有研究人员通过TPH基因与5-羟色胺转运体（5-HTT）基因的相互关系研究，提示精神分裂症患者的TPH×5-HTTLPR基因型与正常对照组显著不同，AA×Ⅱ型和AC×ss型明显增高；而抑郁症患者与正常对照组之间比较却无差别。
■MAO基因与男性重症抑郁相关
单胺氧化酶（MAO）是单胺类神经递质的灭活酶，因此被认为可能与抑郁症的发病有关。
研究人员研究了MAO-A基因多态性与男性重症抑郁及睡眠障碍的关系，对191例男性重症抑郁患者及223例正常对照人群进行ECORV及uVNTR的多态性研究。结果显示，ECORV多态性只与男性患者相关，单倍体分析也提示男性患者比对照组ECORV×uVNTR型出现的频率更高；在Hamilton抑郁量表(HAMD)症状谱的失眠评分中，携带有ECORV多态性等位基因2的男性患者明显增多，由此认为ECORV及uVNTR多态性与重症抑郁发生有关。
近来研究发现，在MAO-A基因启动子（uMAOA）上存在一个30bp的重复序列，并证明其具有多态性并影响转录活性。有人研究了该启动子与抑郁症的关系，却发现uMAOA位点与抑郁症发病并不存在关联，但在那些发病具有季节性特征的女性患者中，则显示uMAOA等位基因的活性明显增加，而且在女性双相障碍的患者中，其长等位基因与长住院时间有关。
■COMT基因是早发抑郁易患基因
儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）是儿茶酚胺的主要降解酶，而儿茶酚胺被认为在心境障碍的发病机制中有着重要作用。
在欧洲进行的一项有关COMT基因功能多态性与早发抑郁是否存在相关性的多中心研究，共入组了重症抑郁患者378名(120名为早发患者)，双相障碍病人506名（222名为早发患者）及正常人628名。结果发现，COMTVal等位基因，特别是Val×Val基因型的高活性与早发重症抑郁有关。因此认为，COMTVal×Val是早发抑郁症的易患基因，或者其与附近不同致病基因多态性的连锁不平衡有关。研究人员还对COMT基因多态性与抗抑郁反应的关系进行了研究，发现携带COMTVal/Val和Val/Met基因型的患者比Met/Met患者对米氮平（Mirtazapine）有着更好的反应，其17项HAMD的减分率在治疗后两周、6周更明显，但彼此之间对于帕罗西汀(Paroxetine)的反应则无差异。该研究提示，通过测定抑郁症患者COMT基因型可能预测其对米氮平的疗效。
■5-HT受体基因受到最多关注
大量实验室及临床药理学研究表明，5-HT能系统功能低下与抑郁症关系密切，于是5-HT受体基因成为众多学者选取的抑郁症候选基因，并进行了大量的相关研究。其中，针对5-HT1A、5-HT1B及5-HT2A受体基因多态性的关联研究较多。5-HT1A受体调节5-HT能神经元的电活动发放，因而被认为与心境障碍有关。该受体基因位于第5号染色体q11.2-q13区域，尽管有关其基因多态性与抑郁症的关联研究结果多为阴性，但近期有学者针对其启动子C（-1019）G多态性与抑郁症的关系所进行的一些研究则让人看到了微露的曙光。国外研究发现，5-HT1A基因启动子C（-1019）G多态性与氟伏沙明（Fluvoxamine）的抗抑郁反应和疗效有关，5-HT1AC×C基因型有更好的疗效，并且此效应独立于5-HTTLPR多态性的影响之外。我国台湾学者也发现，中国人种5-HT1A基因启动子C（-1019）G多态性与抑郁症患者听觉诱发电位（AEP）有关，C×C基因型比C×G和G×G基因型的患者P2潜伏期明显缩短，且此现象仅见于男性患者。AEP的P2成分被认为主要与5-HT能系统有关，因此推测5-HT1A基因启动子C（-1019）G多态性应与抑郁症的5-HT能系统有关。
5-HT1B受体则是通过局部抑制而调控5-HT释放的自身受体，被认为在抑郁症的发病机制中起作用，也与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的抗抑郁效应有关。对5-HT1B受体A-161T基因多态性与抑郁症及SSRIs中氟西汀（Fluoxetine）抗抑郁效应之间的关系研究显示，并未发现其之间存在关联，也未发现与氟西汀（Fluoxetine）的抗抑郁效应有关。
5-HT2A受体基因定位于第13号染色体长臂区域（13q14-21），5-HT2A受体结合的改变被认为与自杀行为、心境障碍有关。国外研究人员在高加索人群中，对5-HT2A受体T102C的基因多态性与抑郁症的关系进行了研究，但并没有发现相互有关联。
抑郁症的生物学机制可能还涉及神经生化、神经电生理学、免疫学、内分泌学等一系列的改变，然而目前研究结果有特异性的不多，有些甚至相互矛盾，因此寻找真正意义上的抑郁症生物学标志还任重而道远。