北京协和医院研究发现艾滋病病情差异原因

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北京协和医院研究发现艾滋病病情差异原因
——HLA-Bw6/Bw6纯合基因加速患者疾病进程
2006年02月20日 我国学者日前正式宣布HLA-Bw6/Bw6纯合基因是加速艾滋病进程的“罪魁祸首”，这一创新研究是由北京协和医院感染科艾滋病诊疗中心李太生教授等完成的，论文发表在国际著名医学杂志《艾滋病杂志》(JAIDS)今年第一期上。
研究艾滋病的学者们发现，艾滋病病毒（HIV）感染者的疾病发展进程事实上在不同人群中有着显着差距。95%以上的HIV感染者所遭受的病毒破坏力是强大而不可抗拒的，他们在感染后的8~10年纷纷出现反复难愈的感染、肿瘤和全身性的消耗，最终在痛苦绝望中走到生命的尽头，这类患者被称为典型的疾病进程者（TP）。相反却有不到5%的HIV感染者，在感染后10年内疾病没有进展，没有出现任何上述症状，其血清中病毒含量很弱，从未接受任何抗病毒治疗，生活质量能像正常人一样，这类患者被称为长期不进展者（LT－NP）。
到底TP与LTNP的这些差异能否找到遗传学的证据？这是近几年来国际上科学家们关注的热点。国际上诸多研究证实，呈现基因多态性的人体免疫组织相关抗原——人白细胞抗原（HLA）对HIV/AIDS疾病的进展有重要影响，但这些针对西方人群的基因效应是否也能反映中国人群的基因多态性对HIV/AIDS疾病进展的影响呢？
李太生教授等人选择在北京协和医院规律随访的43例中国成年艾滋病患者，根据其感染时间的长短、感染后出现的症状及治疗情况、CD4+T淋巴细胞计数以及血浆病毒载量，将患者分为LTNP和TP两组。两组研究对象的性别、年龄、传播途径等没有差异。其中LTNP组15名，感染HIV至少已8年，CD4+T细胞计数不少于500/立方毫米。TP组28名，其定义符合1993年美国疾病控制与预防中心(CDC)艾滋病诊断标准。李教授的艾滋病实验室是迄今国内惟一以这两组典型群体作为研究对象开展研究的艾滋病研究中心。
研究人员采集患者外周静脉血，用流式细胞术检测CD4+T淋巴细胞计数，用bDNA病毒定量检测方法测定血浆病毒载量。结果显示两组间CD4+T淋巴细胞计数及血浆病毒载量差异显著。随后用序列特异性引物PCR技术（PCR-SSP）对HLA-B位点进行基因分型，比较LTNP及TP两组在HLA-B位点上是否存在差异。
HLA-B位点在基因水平上可以分为多个不同的等位基因，如HLA-B*57、HLA-B*27等等；而其血清型则更简单分为Bw6纯合子、Bw4纯合子和Bw4/Bw6杂合子三种。也就是说HLA-B位点任何一种等位基因类型的血清表达产物不除外上述三种血清型中的一种。
从HLA-B位点的等位基因来看，虽然国际上曾报道HLA-B*57、-B*27、-B*51这些等位基因对艾滋病患者疾病进展有延缓作用，HLA-B*35等位基因对疾病进展有促进作用。但李太生教授的研究并未观察到这些基因在中国人LTNP与TP两组上有分布差异，李太生教授坦言，HLA-B*27、HLA-B*35等多态性位点，在不同种族间是不是一定有大的差异、对于中国的艾滋病患者的疾病进展是不是一定没有影响，目前尚不能完全定论，需要更大规模的研究以评估。然而他们的研究却发现TP组HLA-B*15基因的频率显著高于文献所报道的中国人群该等位基因的频率，提示对中国人而言，HLA-B*15等位基因可能是一个影响疾病进展的因素。
从HLA-B位点血清型看，研究者检测到，TP组中HLA-B位点为Bw6纯合子的患者比例远远高于LTNP组。28名TP有12名为Bw6纯合子，15名LTNP中仅1名为Bw6纯合子，两组差异显著（P=0.013）；与此相反，15名LTNP中有3名的HLA-B位点为Bw4纯合子，而28名TP中没有发现具有Bw4纯合子的患者，两组也达到显著差异（P=0.037），后者与2001年国外的报道也是相符合的。
由于HLA-B*15等位基因的产物全部为Bw6血清型。那么导致LTNP及TP两组患者遗传学差异的“始作蛹者”到底是HLA-B*15等位基因，还是其产物Bw6纯合子血清型？李太生教授等用多变量逻辑回归对这两个因素进行综合分析后发现，Bw6纯合子对疾病进展的促进作用不受HLA-B*15等位基因的干扰。它作为一个独立因素，与艾滋病患者疾病进展的比值为7.048，显著高于1.0，即携带Bw6/Bw6纯合基因型的人感染艾滋病病毒后发病速度要远远快于不携带Bw6/Bw6纯合基因型的人；同时研究还验证了西方学者所发现的Bw4/Bw4基因型对疾病进展可能有延缓作用。