治疗高血压的联合用药策略应以何为基础?

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2006年4月2日,广州东方宾馆国际会议厅内座无虚席,尽管时间是周日上午8点钟,但约500名来自全国各地的心血管医生仍然兴致勃勃地参加了中国南方国际心血管病学术会议(原岭南心血管会议)。此次大会的热点话题辩论是:“治疗高血压的联合用药,应以长效钙通道阻滞剂(CCB)为基础?还是以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)为基础?”。辩论由上海中山医院陈灏珠院士和湖南湘雅医院孙明教授主持,上海华山医院李勇教授和广东省人民医院陈鲁原教授担任辨手,并采用手机短信方式进行观众互动参与。李勇教授和陈鲁原教授都对自己的观点进行了充分的阐述。经过两位教授的主题发言、自由辩论及最后陈述3阶段的充分论证,近300人的最后短信投票结果显示: 支持“治疗高血压的联合用药,应以ACEI/ARB为基础”者占25%;支持“治疗高血压的联合用药,应以长效CCB为基础”者占68%;另外7%的与会者选择“难以评价”。下面将两位教授的精彩发言整理如下,以飨读者。
治疗高血压的联合用药,应以长效钙通道阻滞剂为基础
广东省人民医院心内科 陈鲁原 教授
目前,高血压的治疗正在遭遇60%的患者单药控制不理想的瓶颈期,因此如何联合用药治疗高血压已成为倍受关注并急需解决的重要问题。2003年欧洲高血压防治指南中有关联合用药的“六边形”原则,只是指出联合用药的各种类型,但一直未能解决“联合用药治疗高血压应该以哪类药物为基础?”的问题,为此阐述一下我的个人观点,以引起大家的思考。
一、 降压疗效应作为评价不同联合方案的主要标准
二十多年来,为寻求理想的高血压治疗之道,各项大型临床研究努力探索,而始终屹立不倒的一个观点就是“高血压患者治疗的收益主要来自降压本身”。虽然高血压患者的获益并非只有降压一条路可走,但药物的非降压作用应建立在有效降压的基础之上。因此,评价不同的联合方案,首先应比较的是降压疗效。近年来,在国内外进行的大规模临床试验中,以二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)为主体的联合治疗方案捷报频传。
1.以CCB为基础的联合方案降压效果突出,对中国患者疗效更佳
2004年公布的长效CCB与新型ARB头对头对比临床研究VALUE显示,以氨氯地平(络活喜)为基础的降压方案降压效果显著优于以缬沙坦为基础的方案,治疗过程中平均血压差异达2.2/1.6 mmHg,第1个月时差异高达4.0/2.1 mmHg。该研究结束时“硬终点”心肌梗死发生率氨氯地平组比缬沙坦组显著减少19%,脑卒中减少15%。2005年公布的ASCOT研究结果也表明,整个试验期间氨氯地平联合培哚普利组的平均血压水平较阿替洛尔联合利尿剂组低2.7/1.9 mm Hg,这种血压间的差异显著减少了氨氯地平组全因死亡、心血管死亡、致死性和非致死性卒中、总心血管事件和血运重建。
新近公布的由中国高血压联盟启动的HOT-CHINA研究,是以非洛地平为基础必要时加用ACEI或β受体阻滞剂,以观察降压疗效的大型临床试验,其观察人群达到5万多例。结果显示,随访10周后,完成方案人群的血压达标率(舒张压≤90 mmHg)为86.97%。在前几年发表的HOT国际试验中,亚洲人群的降压幅度也大于整体人群。
2.以CCB为基础的联合方案更适合防治我国心脑血管疾病患者
上世纪八、九十年代在中国进行的两项研究(STONE、Syst-China)表明,我国高血压人群发生卒中和心梗的比值比(OR)为8.0或8.7;而欧洲和美国高血压患者发生卒中与心肌梗死的OR接近1。在ALLHAT研究中,赖诺普利组脑卒中发生率较氨氯地平组高21%,有显著差异。而2003年发表的BPLTTC第二轮荟萃分析结果显示,CCB在预防卒中方面具有显著优势。
2005年6月发表的FEVER(中国高血压患者)研究结果显示,利尿剂+CCB与对照组(利尿剂+安慰剂)相比,主要终点脑卒中的发生率降低28%(P=0.0002)。次要终点事件中,所有心脏事件减少34%,冠脉事件减少32%,全因死亡率下降30%,心血管病死亡率下降32%。该结果与国际上的荟萃分析结果一致。
3. 以CCB为基础的降压方案禁忌证少,适用人群广
既往的研究已经证明,CCB对盐敏感性高血压及老年单纯收缩期高血压(ISH)的疗效较好,对高血压患者的降压幅度大,而对正常血压者无明显降压作用;对服用非类固醇抗炎药或嗜酒的患者,CCB依然有很好的疗效。此外,CCB不影响患者糖脂代谢,对肾功能受损的患者无需调整剂量及监测血钾,即使心衰的患者也可安全使用(氨氯地平)。总之,CCB是目前降压药中禁忌证既少适用人群又广的药物。
二、CCB的降压外作用不如ACEI或ARB吗?
VALUE试验结果表明,与以长效CCB氨氯地平为基础的治疗方案比较,ARB缬沙坦组的致死和非致死性心肌梗死风险增加了19%(P=0.02)。该结果并非偶然,因为基础研究已证实CCB除可改善血管内皮功能外,还在动脉粥样硬化形成过程中的几个关键阶段发挥对抗或抑制作用,包括影响LDL-C的代谢,泡沫细胞的形成,氧化应激,平滑肌细胞改变以及血小板聚集。
颈动脉内膜中层厚度(IMT)增厚的程度与心肌梗死和卒中的发生密切相关。PREVENT、INSIGHT和ELSA研究均证实,CCB可延缓IMT的增厚,从而起到抗动脉粥样硬化的作用。新版欧洲高血压指南已将颈动脉粥样硬化列入二氢吡啶类CCB的可能适应证中。
新近发表的PEACE、CAMELOT和ACTION试验结果显示,ACEI和β受体阻滞剂不再安享治疗冠心病的地位。ACTION结果表明,硝苯地平控释片治疗慢性稳定性冠心病合并高血压患者,主要终点事件的相对危险减少了13%(P=0.015)。PEACE结果表明,在慢性稳定性冠心病的严格治疗(如应用他汀类药物、根据需要接受介入治疗等)基础上加用ACEI治疗并无额外益处。CAMELOT结果则显示,氨氯地平不但可显著降低稳定性冠心病合并高血压的心血管事件危险,而且可降低基线血压正常冠心病患者的心血管事件达 31%(P=0.003);而依那普利组只下降了15.3%(P=0.16)。NORMALISE研究(用血管内超声诊断法评价冠状动脉粥样硬化斑块进展的亚组研究)中,氨氯地平延缓冠状动脉粥样硬化斑块进展的效果优于ACEI,提示在强化治疗稳定性冠心病基础上,应用CCB可能是更理想的选择。
诚然,高血压治疗策略应考虑到总心血管危险,而非单一的血压因素,对“总心血管事件的预防作用大小主要取决于血压的绝对降低程度”这一说法,持反对意见者也大有人在。仅依靠某一类药物的非降压作用就能“全方位、多环节地阻断心血管事件链”吗?答案是否定的。降压联合降脂等多重危险因素干预策略才是治疗高血压的正确之道。2005年美国心脏学会(AHA)年会公布的ASCOT-LLA2×2研究结果表明,对于冠心病终点,在氨氯地平基础上加用阿托伐他汀的疗效明显优于在阿替洛尔基础上加用阿托伐他汀,氨氯地平与阿托伐他汀存在显著的协同作用。遗憾的是,目前尚未证实包括ARB、ACEI在内的其他抗高血压药物与他汀类联用是否也存在这种协同作用。
三、ACEI或ARB是CCB的最佳搭档,但并非联合方案中的基础
我们强调以长效CCB为基础的联合治疗方案,但并不否认应根据降压药适应证来选择其他联合治疗方案。例如噻嗪类利尿剂+ACEI或ARB适用于高血压合并心衰;β受体阻滞剂+ACEI适用于高血压合并心肌梗死或高血压合并心衰;ACEI+ARB适用于高血压伴糖尿病肾病。然而在我国1.6亿高血压人群中,有上述合并症的患者仅为一少部分。
已知肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统在高血压患者的心血管事件链中较为重要,凡能阻断RAS的药物均可保护肾脏,减少新发糖尿病。因此“ACEI是CCB的最佳搭档”,这一结论既有理论依据,又经循证医学的检验,但ACEI并非联合方案中的基础。这首先是因为早期血压控制几乎是高血压患者所有终点事件(除心力衰竭)的重要预测因素(VALUE、ASCOT),而长效二氢吡啶类CCB在这一方面具有优势;其次,以长效CCB为基础的联合治疗方案在中国得到了广泛和成功的应用(FEVER、HOT-CHINA),它可使老年单纯收缩期高血压、高血压合并糖尿病患者的血压得到理想控制;第三,对于中国高血压人群来说,降压的最大获益是减少脑卒中,而长效CCB恰恰是降压药物中预防脑卒中作用最突出的一个;第四,长效CCB能明显改善从中度心血管危险的高血压(ASCOT)到合并慢性稳定性冠心病患者(CAMELOT和ACTION)的临床预后。因此,一种CCB和一些其他药物联用可能成为治疗高血压的首选方案。
四、结 语
长效二氢吡啶类CCB在中国高血压人群中降压疗效突出,有助于提高治疗率和控制率。以该类药物为主体的联合治疗方案可以最大程度地为患者提供益处,是一种具有重要推广意义的治疗策略。