应用代谢组学为中医药研究提速

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代谢组学之父、英国伦敦帝国理工学院Jeremy Nicholson教授认为人体应该作为一个完整的系统来研究，应该用代谢组学和全面性系统策略来理解疾病的过程，这与中医的整体观和辨证论治思维方式非常相似。如果能用代谢组学的先进技术，将代谢组学与中医的整体观念、辨证论治、治未病和藏象理论等相近属性进行有效组合，一定能使中医学进一步发展。
■定性中医辨证论治
辨证论治的实质是根据个体心、身特点及其当时的疾病反应状态而有针对性地进行治疗和预防，从而达到最佳治疗效果。中医的“证”是辨证论治的起点和核心。中医药学本来就是整体系统的生命科学认知体系，它综合了产生病变的各方面（包括当时的气候和环境情况）因素和条件，结合个体的体质，然后作出判断。传统中医根据疾病发生的不同阶段，不同的表型，确定为不同的证，通过望、闻、问、切的方式去辨证并采用不同治法，适时的调整给药剂量，通过合理配伍的复方药的不同成分，相互协同作用，动态调整而达到治疗效果。
代谢组学的研究侧重于寻找相关特定组分的共性加以分析、判断，使诊断、治疗力求个体化。由于每一个证候都有其外象（外候）与内涵，外象是用四诊——望、闻、问、切所获得的信息进行整理而得，但很难量化，既可用流行病学方法加以演绎，也靠专家的经验打分，最多只是半定量。这种诊治的准确性很大程度上依赖于医生的诊疗水平。而代谢组学正具备反映和解决这些问题的“组”、“群”、“谱”集成的分析功能。它能够通过检测不同时间患者的尿液或血液，对这些由疾病引起的代谢产物的反应进行分析。代谢组学的研究侧重于寻找相关特定组分的共性加以分析、判断，能够帮助人们更好的理解病变过程及机体内物质的代谢途径和代谢状况，还有助于疾病的生物标记物的发现并辅助临床诊断，使诊断、治疗力求个体化。其准确性依赖于仪器的性能，可以提高诊治的科学化、定量化，避免了人为因素的误诊。
成都中医药大学用基因芯片的方法研究中医寒证患者，发现寒证的基因表达谱有显著差异，在59条差异表达基因中，绝大多数与代谢（能量代谢、蛋白质代谢等）有关，说明寒证患者的代谢网络有别于常人。上海交通大学药学院实验室采用代谢组学研究发现，肾阳虚模型动物的代谢网络明显偏离正常组动物，而用温阳中药干预后模型动物的代谢谱回归至正常范围，呈现网络修复的结果。
由此可见，“证”的研究可以和处于科学前沿、综合程度很强的系统生物学方法相结合，同时也是生命科学和临床医学相结合。这也把“证”的研究再次推向科学发展的前沿，成为中医现代化最重要的研究方向之一。
■表现中医藏象理论
代谢组学区别于基因组学和蛋白质组学，它关注的重心是黑箱外暴露出的现象，透过这种现象推测黑箱内发生的巨变。它不关注机体受到各种外界因素影响后遗传物质、蛋白质发生变化的细节及对机体代谢网络的调控，只关注一系列作用后对机体造成的最终后果。如Brindle等仅用几滴血液对36例严重心血管疾病患者(TVD)和30例心血管动脉硬化患者(NCA)进行了代谢组学分析，结合各种生物信息学技术实现了对心血管疾病及其严重程度的判别，得到了高于90％的灵敏度及专一性。
中医对疾病的认识也是通过“黑箱理论”来实现的。传统医学中的藏象学说就是研究内在的生命本质与外在现象的关系，揭示脏腑与形体官窍、自然环境关系的学说。“藏”是藏于体内的脏腑，居于体内，外不可见；“象”是形见于外的生理病理现象，流露于外，是可见的表现，可预测的征兆。藏与象有着对应和统一关系。象是表现于外的生理病理现象，既是基于脏腑的，更是表现于代谢的，是基于肾精以及由肾精决定的气血津液。所以“象”反映了脏腑气血的强弱多少，也反映了代谢的动态变化。不同脏腑表现出来的生理现象是机体在不同环境下的代谢结果的集中体现。换言之，藏象就是通过外在可见形象研究内在不可见事物的一种方法。这种研究方法也与现代“黑箱理论”有相似之处。我国古代医家非常重视预防疾病的发生，同时主张见微而知著，及早提防，并称之为“治未病”。而代谢组学的发展使我们有条件实现“治未病”的梦想。
■挖掘中医疗效内涵
疾病是系统化、动态化、整体化，在疾病发生的不同阶段又有不同的表现，不同的症状。因此以单一成分作用到单靶点的西药对复杂性疾病就束手无策。疾病发生的不同阶段需要不同的药物组分发挥调节作用，从这个意义上讲，中药没有无效成分。所谓无效成分只是相对疾病的不同阶段而言。因此未来的若干年，复方药或多组分药将在疾病治疗中担当重要角色。
中医之所以有生命力在于它特有的理论体系和疗效独特的治法。一些西医治疗欠佳的疾病中医却有不错的治疗效果。源于宋代《太平惠民和剂局方》的四君子汤临床上可以治疗腹泻和便秘，这种可治疗截然相反的两个疾病的方剂使用在西医看来是不可思议的。其实中医用它来主治脾胃气虚证，而脾胃气虚证可以理解成导致代谢网络产生特定的损伤或破坏，这种损伤的两个“极端”的结果就是腹泻和便秘。四君子汤的使用一旦“方证对应”，就可以通过多种成分、多层次、多靶点地对“网络性”损伤进行修复，从而达到治疗疾病（甚至是相反的疾病）的效果。
药理学家利用各种药理模型发现，该方剂具有增加胃肠细胞表面黏液蛋白、拮抗乙酰胆碱、促进肝糖原合成、抗氧化作用等多种作用，这证明了四君子汤确实在代谢网络的多个节点上能起到“修复”作用。
复方中药运用中医药阴阳平衡理论、藏象学说和扶正祛邪等理论，合理配伍，从整体观上治疗许多疑难疾病。但其“君臣佐使”、“升降浮沉”等理论和整体性作用机制很难在单一机制的药理模型和分子水平上加以诠释。如银杏叶提取物对心脑血管病有很好的疗效，但近年来发现其调脂的功效也很突出。有人研究银杏叶提取物对糖尿病大鼠脂质代谢的影响，结果表明银杏叶提取物治疗组较糖尿病对照组的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、胆固醇明显降低(P<0.01)，糖尿病组肠道菌群较正常组发生明显变化(P<0.01)，尤其双歧杆菌、乳杆菌等明显减少，而治疗后肠道菌群得到调整。这表明银杏叶提取物可能通过扶植肠道菌群有益菌的生长繁殖对脂质代谢发挥作用，从而达到其调脂目的。中药（尤其是复方）的整体性作用机制和疗效在代谢组学的研究方法下将可能得到充分的展示和挖掘。
■开启中医药研究的“金钥匙”
人的胃肠道中定居的微生物群落中约有1014个细菌。在正常情况下肠道菌群之间存在着复杂的动态平衡关系，此种平衡不仅为肠道正常菌群的生存所必须，而且对其宿主的多种生理功能（尤其是代谢）乃至生命活动亦至关重要。也就是说肠道微生物群落实际上参与了人体的生理生化、病理、病理生理和药理（毒理）过程，形成了人类代谢网络中重要的组成部分。
中医从整体出发研究人体的平衡与失调问题，并通过中药使失调恢复平衡，与肠道内微生态环境的平衡理论有异曲同工之处。中药治疗是中医治疗疾病的最主要手段，大多数中药的给药途径是通过口服经过消化道在局部起作用或通过吸收在全身起作用。中医药的整体观虽然与西医相比具有其特殊性，但是与现代微生态学具有一致性，因此在中药现代化研究中要高度重视肠道菌群的影响。人体在受到某些异常因素的影响时，可使微生态平衡受到干扰和破坏，出现微生态失调。微生态系统由相似于中医的正气（平衡）向邪气（失平衡）转化，引发疾病。因此，有学者把中医学防治理论中“扶正祛邪”的概念用于微生态学中，提出“矫正生态失调、保持生态平衡、交流电接排除病原体”的微生态调整观念。例如当菌群失调引起腹泻时可通过补充原籍菌（如双歧杆菌、类杆菌）以调整菌群紊乱，恢复其相对平衡，使原籍菌与外籍菌共生，二者相安无事，则腹泻可止。补充原籍菌即相当于起到了中医“扶正”的作用，进而可达到扶正祛邪的目的。中医理论与现代微生态学理论在以上各方面具有许多不谋而合或共鸣之处。正如我国微生态学创始人魏曦教授预言的那样：“微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把‘金钥匙’。”