美发现胰腺干细胞扩增关键信号途径

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美国Scripps研究所日前进行的一项新研究，揭示了胰腺干细胞扩增所需的重要信号途径。这项研究将有助于研发出能预防或逆转胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，1型糖尿病）。该研究由美国健康研究院资助、为期5年，其研究结果公布在日前出版的《生物化学杂志》（Journal of BiologyChemistry）上。
I型糖尿病是由身体免疫系统选择性地破坏产胰岛素的胰腺小岛β细胞引起的。小岛β细胞存在于整个胰腺中，并且由两种类型的细胞构成：能产生使血糖水平升高的胰高血糖素（glucagon）的α细胞和制造胰岛素的β细胞。
该研究组的研究重点放在了能分化成β细胞的胰腺祖细胞上。这项研究的总目标是探索两种蛋白BMP4和Id在促使胰腺祖细胞扩增中的作用。该研究所Sarve-tnick实验室的华人博士后洪华是这项研究的主要完成者。
从胰腺祖细胞到β细胞的分化进程由一些起关键作用蛋白的表达来控制，这些蛋白包括一类叫做bHLH转录因子的蛋白质，这些蛋白因子调节基因的表达。Id（分化因子抑制）是一个与多种细胞过程（包括细胞扩增）有关的蛋白质家族。Id蛋白的主要功能是结合并抑制bHLH蛋白的功能，其中就包括那些对胰腺发育很重要的bHLH蛋白质家族成员。因此，Id蛋白在发育中的胰腺与bHLH蛋白结合并阻止它们分化成成熟的产胰岛素细胞。
有趣的是，Id蛋白的表达能够由其他类型细胞中的骨骼形成蛋白（BMPs）靶标诱导。研究组想知道BMPs是否能导致Id表达的增加，以及这种情况是否会导致胰腺祖细胞的扩增受阻。
研究组使用了多种技术来验证这些假设，例如使用了胰腺祖细胞AR42J细胞和转基因小鼠模型。研究的结果表明，BMP4信号途径是必须的，并且对AR42J祖细胞扩增已经足够，而这种生长与Id表达的增加相一致。研究组还采用了免疫组织化学染色方法证明BMP4和Id蛋白大量存在于胚胎小鼠的胰腺中。
研究人员认为，胰腺祖细胞可能是从胰腺上皮管细胞衍生出来的。该实验室使用的小鼠胰腺模型含有来自上皮管的大量再生干细胞。他们发现，当将能抑制BMP4的一种抗体注射到这些小鼠体内时，能限制减少扩增的管细胞的数量。研究组还发现这些小鼠中BMP4的抑制导致一种bHLH蛋白依赖因子PAX6表达的增加，这种因子是胰腺小岛细胞最终分化所必需的。
该研究的结果表明，BMP4的刺激能抑制由Id诱导的内分泌祖细胞的分化，它的另外一个作用是促进扩增。这些结果揭示出了一个新颖的、能解释胰腺上皮祖细胞扩增和分化平衡的信号途径。这些实验结果使人们对胰腺干细胞扩增所需的信号途径有了新的了解。该研究是向着改善糖尿病患者治疗效果以及预防前进的一个新起点。