抗登革热药物基础研究获突破

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在第十五届世界药理学大会上，设在新加坡的诺华热带疾病研究所，以大会壁报的形式，介绍了以登革热病毒NS3蛋白酶为定向靶标的新药开发进展。这些进展表明，多项突破性成果为早日完成治疗登革热的高效药物的研究提供了坚实的科研基础，相关论文已经发表在著名学术杂志《自然·结构与分子生物学》上。
该研究主要参与者之一的尹正博士在壁报交流时介绍说，登革热广泛流行于热带和亚热带的100多个国家和地区，但目前世界上尚无有效的疫苗可以预防登革热，也没有特效抗病毒药物有效治疗登革热。而针对登革热的药物研究与开发是建立在登革热病毒的基因组和病毒复制过程的研究基础上的。
尹正指出，登革热病毒的复制是通过核糖核酸的蛋白表达，生成多聚长链蛋白，进一步酶解成为具有不同功能的蛋白。登革热病毒NS3蛋白酶在这一病毒复制的生物化学过程中起到关键作用，实验表明，当该蛋白酶失效后，登革热病毒就无法进行复制。因此，NS3蛋白酶为针对性地开发高效抗病毒的登革热化学药物研究提供了机会：以NS3蛋白酶为靶点，设计和开发小分子化学高效酶抑制剂。
诺华热带疾病研究所组成了一个由生物、化学、结构学等多学科研究人员组成的跨学科的科研团队，进行以登革热病毒NS3蛋白酶为定向靶标的新药开发工作。在不到两年的时间内，这一课题的研究取得了多项突破性的进展。
首先，他们成功地利用重组蛋白表达技术实现了具有活性的离体登革热病毒蛋白酶的生物合成和纯化，建立了以荧光检测为基础的高通量筛选模型，对小分子化合物进行酶抑制能力的评估。在此基础上，他们还通过组合化学的方法合成了一系列四肽和八肽化合物库，对酶的底物肽的序列的选择性进行了评估，找到了最优化底物肽序列。
随着最优化底物肽序列的确定，他们启动了小分子酶抑制剂的设计，合成和评估的工作。他们通过对底物肽官能团的修饰，开拓性地开发出一系列高活性的抑制剂，其中硼酸类化合物的酶抑制活性已经高达纳摩尔浓度级。
随后，进一步对醛类化合物的结构和活性之间的构效关系研究，使研究人员对酶和抑制剂之间的识别能力有了初步认识。与此同时，他们成功地完成了世界上第一个活性登革热病毒蛋白酶的单晶衍射结构图的测定工作，从蛋白质的三维结构的角度解释了酶和抑制剂之间的结合关系，提供了以结构为基础的药物开发的生物合理设计。