改善制备工艺提高内在质量——以新技术发展中药滴丸剂

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作为中药制剂中蓬勃发展的一个品种，滴丸的研发生产吸引了众多的制药企业。近年来，随着对滴丸制剂的深入了解以及科技的发展，采用新技术使中药滴丸剂发展更趋完善成为众多制药企业关注的热点问题。
■工艺及质量评价研究更深入
常用的滴丸制剂是将提取物（包括部分难溶性成分）或主药加入特定的载体（基质或辅料），通过熔融法、溶剂法或溶剂-熔融法等技术制成的一种药物呈高度分散的固体分散物，业内也将其称为固态溶液，简称固化液。由于载体对药物具有湿润、阻碍聚集、增溶和抑晶作用，药物在基质中主要以分子、微晶或胶体状态存在，药物总表面积增大，这样不仅增加了某些难溶性中药有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，还提高了有效成分的生物利用度。
中药滴丸的配方、药液表面张力、滴制温度及速度、滴管口径、冷凝液的黏度、表面张力及温度均影响滴丸的特征性指标，包括圆整度、硬度、溶散时间、丸重差异和收率等。中药滴丸往往不是单一成分组成，因此在生产中为保证滴丸的上述特征性指标，多采用正交试验、均匀设计等方法优选最佳工艺。如我国研究人员林亚平等用均匀设计法优选了咽立爽滴丸的滴制工艺条件，葛月宾等用正交试验法进行了银杏叶滴丸的处方和滴制工艺条件的筛选。
滴丸是一种固态的液体制剂，其制备成型过程涉及流体动力学范畴的理论和实验。为使制备的滴丸能满足其特征性指标，使其制备工艺科学、可控和程序化，目前工艺研究已深入到以流体动力学理论指导研究的阶段，如利用流体动力学的理论，研究滴丸成型过程的药液表面张力、冷凝液表面张力和两者的界面张力范畴，从而使制备过程更科学、合理。
对滴丸整体的质量评价除《中国药典》规定项下的丸重差异、溶散时限等项外，工业生产中还注重考核其硬度、圆整度和收率等必要的指标。滴丸剂是一种固体分散体，因此药物成分在载体中的分散状态，如药物成分在载体中是以分子、胶体、微晶等形式存在，还是以较大的结晶体形式存在等，是反映滴丸稳定性、生物利用度和疗效的最重要的客观指标。目前主要采用平衡相图法、X-射线衍射法、差示扫描量热法、红外光谱测定法、显微镜法或电镜扫描，以及利用溶出度和生物利用度的试验结果来评价固体分散体的质量。
■开发大滴丸以减少服用粒数
据了解，目前中药滴丸剂除可口服或含服的速效救心丸、复方丹参滴丸等速效、高效滴丸外，还有缓释和控释滴丸、包衣滴丸（如薄膜包衣清咽滴丸）、栓剂滴丸、硬胶囊滴丸、肠溶滴丸、药液固化滴丸（药物为油状的滴丸，如舒脑欣滴丸）等。从治疗范围来看，目前中药滴丸治疗范围主要集中在心血管疾病、呼吸系统疾病、抗风湿、肝病及耳鼻喉科相关疾病等方面。但是，目前市场上的中药滴丸存在服用粒数较多、应用范围扩大困难、质量有待进一步提高等问题。
传统中药大多由两味以上中药组成的复方制剂，要保持原有的疗效和特色，必须尽可能保存原药成分，所以常采用传统的水煎或水提醇沉工艺等对中药进行提取分离及纯化，但获得的提取物量较大，加之目前常用的几种载体对药物的分散能力有限，以及现有滴丸设备的影响，使滴制出的中药滴丸含药量较低，丸重较小（大多在70毫克以下），因此造成服用粒数较多的现象，如藿香正气滴丸每次服2.6克（约100粒）。这在一定程度上影响了服用的方便性。
从理论上讲，大多数药物都能制成滴丸。但由于目前中药理论认识和中药有效成分及复方配伍变化等方面的研究不够深入全面，以致载体的载药量相对较小，可供选择的基质少，而难以扩大滴制的范围。目前大多数中药滴丸的处方组成少于6味药。如果药味过多，就会出现服用粒数多的问题。
据了解，针对目前滴丸剂型在中药现代化领域的应用前景和特点，为解决丸重在70毫克以下的小滴丸服用粒数多、载药量小、扩大应用范围困难等问题，北京一些医药科技企业联手对滴丸成型理论进行反复研究和实践，开发出可制备70毫克以上大规格滴丸的滴丸机。此类装备在不改变传统滴丸常用的滴制法条件下，利用定量程控方法，可成功制出一系列大于100毫克、丸重在300~500毫克的中药大滴丸。如六味地黄滴丸，小滴丸为60毫克，每次服用30丸；大滴丸有300毫克，每次服用4丸。这从设备角度为滴丸技术在中药制剂中的应用拓宽了范围。但要从根本上解决上述问题，还应从中医药理论角度结合现代科学技术对传统中药进行分析、整理，制定出合理的现代化的中药提取分离路线，并开发出具有高度分散能力的载体材料等。
■建立硬度和圆整度控制标准
滴丸的溶散时限与其硬度直接相关：硬度过大往往溶散时限也延长；但硬度过小，在常温条件下，特别是夏季在我国南方，常会发生变形、溶化，甚或溶成块状物的现象。如某单位研究的舒冠滴丸，就由于对工艺处方设计存在缺陷，造成滴丸硬度过小，在稍高的温度下易发生软化、变形、溶成块状物。而《中国药典》对滴丸的硬度没有制定相应的检测标准。因此，在工艺研究中，应将硬度作为一个控制指标，筛选出科学合理的工艺处方和制备条件。随着滴丸剂的研究和应用的深入，滴丸硬度的控制标准也应逐渐完善起来。
滴丸的圆整度虽然与疗效等无直接关系，但它会影响滴丸外观和工业生产的合格率，甚至影响滴丸的选丸和灌装等，使工业成本增加。为了解决这一问题，首先要考虑影响圆整度的因素，如原辅料的性质、工艺处方、工艺条件（包括药液温度和张力、冷凝剂温度与黏度和张力、滴距、滴速等），并在反复实验的基础上，建立可控的指标和方法。
■采用新工艺防“老化”
从固体分散体制备方法来分析，无论是熔融法还是溶剂法都转变了药物的物理结构，使其成为无定形、部分无定形或药物的过饱和固态溶液。从热力学上讲，这些状态都是不稳定的，有转化为稳定的药物结晶的趋势。在药剂学上，一般将固体分散体经长时间贮存后，出现硬度变大、析出结晶或结晶粗化、药物溶出度降低等情况称作“老化”。
老化是固体分散体常见的问题之一。经一段时间放置后，药物分子或微晶重新聚集，分散程度减小，溶出度下降，甚或含量随时间的延长而减少，使药物的稳定性和生物利用度降低，进而影响药物的疗效和应用。
引起滴丸老化的因素很多，除载体和药物因素外，还有贮存、制备工艺、水分、温度和光照等因素。老化是滴丸剂常见的现象，选择适宜的方法解决老化问题尤为重要。目前，常用的抗老化方法有应用表面活性剂作为载体的改性剂，从而在制备滴丸过程中起到良好的增溶作用；应用多元载体提高药物稳定性；加入崩解剂、抗氧化剂等，从而在一定程度上抑制老化现象的发生，增加滴丸剂的稳定性。
此外，现有制备大滴丸的技术可能使载药量增加，服用粒数减少，制成缓释制剂的可能性增大，适应组方范围更广（组方药味数可达10味以上），滴制时可控性高、收率好，从而为解决老化的发生提供了条件。大滴丸既保留了传统小滴丸剂的优势，又克服了常规滴丸剂的不足，符合人们对现代药物制剂的基本要求和治疗需要。随着中药大滴丸制剂工艺理论和实践的逐步完善，中药滴丸剂必将具有更为广阔的发展空间和应用前景。