β-环糊精包合不利于冰片释放

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在前不久于广州召开的第六届中国药学会学术年会上，广州汉方现代中药研究开发有限公司、广州奇星药业有限公司联合开展的一项冰片β-环糊精包合工艺研究获得的结果与以往的研究结论大相径庭，因而受到与会者关注。
据了解，以往研究表明β-环糊精包合冰片可改善其溶解度。而新的研究果表明，冰片与β-环糊精可生成难溶性包合物。该包合物不能完全释放，60分钟内释放度接近80%，而未经包合的冰片60分钟内可完全释放。因此，研究人员认为，-β环糊精包合并不能增加冰片的溶解度，且在一定条件下可降低冰片的释放度。
冰片是一种常用中药，具有开窍醒神，清热止痛等作用。现代研究发现，片还能够促进其他药物的吸收。然而，冰片比较容易升华，制剂加工过程中损失较大。另外，冰片的溶解度也较小，因此对于液体制剂的开发造成一定困难。如何提高冰片稳定性及溶解度和溶出度，成为制剂研究人员关注的课题。
上世纪80年代以来，关于冰片的β-环糊精包合研究日渐增多。众多研究报告都显示，冰片制成β-环糊精包合物后，稳定性得到改善。相对于冰片稳定性方面的大量包合工艺研究报道，有关环糊精包合物对冰片的溶解度和溶出度的研究文献较少。但曾有一些文献报告冰片被制成环糊精包合物后可提高复方丹参片中冰片的溶出速度，或β-环糊精包合物提高了冰片的溶解度和溶出度。但是，一直没有冰片与环糊精的相溶解度的系统研究报道。
为了弄清β-环糊精包合工艺对冰片溶解度等的影响，广州汉方现代中药研究开发有限公司、广州奇星药业有限公司的科研人员进行了冰片与β-环糊精的相溶解度图研究，同时对生成的包合物与冰片进行了体外释放的比较。在实验中，他们采用超声平衡法测定冰片与β-环糊精的相溶解度图。分别取冰片和包合物15毫克和150毫克，以300毫升水、0.1摩尔/升盐酸、pH值6.8的磷酸盐缓冲液为释放介质，按《中国药典》溶出度第三法，进行了冰片与包合物的体外溶出研究。
这一研究的结果出乎意料：冰片在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度约为0.8毫克/毫升，生成的环糊精包合物为难溶性包合物，对冰片的溶解度基本没有增加。释放实验表明，冰片在一个小时内基本释放完全，而包合物则没有完全释放，其在一个小时内在水或人工胃液中释放约80%。
研究人员分析认为，以往的文献报告在25℃下振摇72小时，得到合成冰片的溶解度为0.4毫克/毫升、0.8毫克/毫升等，均高于冰片的溶解度0.3毫克/毫升。但这些溶解度测定结果不稳定，且多低于本项研究中的测定结果。其原因可能是冰片作为难溶性药物，在水中的溶解平衡时间较长，72小时震荡平衡可能未使其达到饱和溶液，因而造成测量结果存在偏差。他们在研究中采用了超声震荡法，加快了冰片的溶解平衡。测得的包和物的溶解度0.8毫克/毫升，恰好符合相溶解度图中环糊精存在情况下的冰片的溶解度。另外，冰片的包合物属于难溶性物质，在水中存在解离平衡，可以有部分冰片从包和物中解离释放。由于包合物量较少的时候，在溶液中浓度较低，其中的冰片可以完全解离释放。此外，由于包和物为无定形粉末，增加了水的浸润，使得溶出释放快于未包合的冰片。而当包合物剂量较高时，超过了其解离平衡浓度，就会导致其不能完全溶解，因此阻碍了冰片的完全释放。
另外，释放度的研究结果也与以往的结果存在很大差异。据文献报道，国内研究人员进行的复方丹参片释放实验，取含冰片（约12毫克）与含冰片包合物（约含15毫克冰片）的丹参片，采用转篮法（转速150转/分钟）在200毫升人工胃液中进行释放度测定。结果显示，含包合物的丹参片中冰片溶出释放快于未包合的冰片。而本项研究的结果却与之相反。对此，研究人员认为，可能是由于复方丹参片处方中含有三七药材粉末，且片外包有糖衣，这些物质对冰片的吸附作用可能造成冰片的释放结果产生偏差。因此，研究人员的最终结论是，冰片与环糊精生成难溶性包合物，环糊精包合物不能增加冰片的溶解度，并有可能在一定条件下降低冰片的释放度。