多肽类药物经眼给药研究亮点纷呈

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随着基因工程及生物技术的发展，许多用于预防和治疗疾病的多肽类药物由于迅速被胃肠道消化酶降解破坏，临床应用受到很大限制，加之此类药物的生物半衰期普遍较短，故需频繁注射给药，造成患者心理和身体的痛苦。而眼部给药系统的发展在一定程度上克服了上述部分缺点，为多肽类药物的全身和局部用药开辟了一条新途径。尽管其研究进展缓慢，亦存在很多问题，但随着眼科学的发展、眼疾病病理和多肽类药物研究的深入，很多多肽类药物的经眼给药正在由研究进入应用阶段。
■途径一：经眼实现药物的全身吸收
▲胰岛素
人们在多肽给药的研究中，已经确定了很多适用于眼部给药的多肽。其中，胰岛素是研究最广泛的全身给药多肽。早在1931年国外研究人员证实，胰岛素滴眼可降低家兔的血糖。但在当时，对于人，由于经眼不易给予足够剂量而达不到治疗目的。之后国内外许多学者研究提高胰岛素滴眼剂生物利用度的方法，主要是使用促吸收剂以增加胰岛素的经眼吸收，以及适当增加滴眼剂的黏度来延长药物在眼内的停留时间，从而增强药物的作用，使多肽药物经眼给药具备可行性。
滴眼液： 国外研究人员曾配制了胰岛素滴眼液，降糖时间持续了5小时，但是生物利用度很低。此后，国外多位研究人员陆续进行了研究，发现促渗剂的使用可以改善胰岛素的眼部生物利用度。有人考察了Brij-78对于胰岛素眼部吸收的作用，发现随着促渗剂量的增加（20~50微克），胰岛素的降血糖作用越大且持续时间越长。他们还制备了不含促渗剂的醋酸处理过的胰岛素盐滴眼液，发现其降血糖效果和持续时间都大大增加，而胰岛素用量则减少了一半。
脂质体： 国外研究人员将胰岛素包裹在脂质体中，并以正电荷修饰以延长角膜前滞留，将家兔血糖降低到65％~70％，持续5小时。
植入剂： 日本研究人员对植入剂进行了多方面的研究：有人总结出植入剂因能延长胰岛素的眼内滞留时间，从而可提高其作用效果；还有人制备了一种眼内植入剂，使胰岛素作用时间比普通滴眼剂延长了10倍多，而Brij-78的用量是以前研究者用量的1/10。
▲RNA构成酶
国外研究人员以聚丙烯酸为载体的RNA构成酶的眼内滞留时间延长了5~10倍，可以实现控释释放。
随着新的吸收促进剂的研究和眼部药物传递系统的发展，大分子多肽的眼部给药全身吸收不但可以达到治疗浓度，还可以提高生物利用度和角膜滞留时间等，这为用量小、不稳定的多肽类药物的全身给药提供了一条新途径。
■途径二：局部吸收治疗眼部疾病
▲环孢素A
用于眼部疾病的多肽药物中，研究最多的是环孢霉素A，眼局部应用可以治疗自身免疫性疾病、眼葡萄膜炎、Bechet's病、Sj觟gren's综合征、病毒性角结膜炎和角膜移植，而且可以避免全身给药产生的副作用。0.05％的环孢素乳剂已被美FDA批准用于角膜炎和干眼症。
纳米粒： 有人用壳聚糖为载体制备环孢素A眼用纳米粒，药物的包封率为73%。在兔眼给药后48小时，外眼组织（如角膜和结膜）中环孢素A仍可测得，而且明显高于对照组（环孢素A溶液或混悬液）；而内眼组织（如虹膜和房水）和血液中药物的浓度处在检测限以上。环孢素A眼用纳米粒对提高外眼组织的治疗效果将是十分有益的。有人对离体牛角膜研究表明，环孢霉素A的聚异丁基丙烯酸树脂毫微球的角膜吸收为5.8％，而普通的油性滴眼液仅为2.5％。
脂质体： 国外研究人员将环孢素A加入橄榄油、脂质囊体以及胶原保护层中，证明脂质体有明显的优越性。国内研究人员用薄膜－分散超声法制备了环孢素A脂质体，在家兔眼中和橄榄油滴眼液相比，相对生物利用度为308％，而达峰时间没有显著性差异。
纳米囊： 国外研究人员用聚ε－己内酯包裹含环孢素A的Migliol840制备的纳米囊用于眼部给药，极大地提高了载药率（约50％）和眼部生物利用度；他们还比较了环孢素A毫微囊和油性溶液剂的有效性，发现毫微囊剂型的角膜的药物浓度是对照组的5倍，并持续了3天。还有研究人员开发了一种纳米囊凝胶系统，将生物黏附性的聚丙烯酸和包裹环孢素A的纳米囊聚合到一起。这种新的药物传递系统比聚合物凝胶、纳米囊及油性载体对照组的角膜吸收速度要快。
水性滴眼剂： 尽管环孢素A是脂溶性的，但日本研究人员用聚氧乙烯单硬脂酸酯作为增溶剂制备了环孢素A的溶液。研究表明，角膜、结膜和泪腺中的环孢素A的浓度要比w/o型乳剂大。
胶原保护层： 有研究表明，环孢素A的胶原保护物对于橄榄油滴眼液有更好的角膜吸收。
前药： 国外研究人员制备的环孢素A前药的溶解度达到2.6毫克/毫升，相当环孢素A0.2％（w/v），达到了治疗浓度。
植入剂： 国内研究人员将载药乙交酯－丙交酯－己内酯共聚物植入玻璃体内用于治疗慢性眼葡萄膜炎，1~3周玻璃体内环孢素A的浓度维持在102.2~45.5纳克/毫升；4~10周内维持在491.0~575.2纳克/毫升，第14周环孢素A的浓度为257.3纳克/毫升，而且几乎没有毒性。
▲硫酸软骨素和干扰素
用于眼局部病变的多肽类药物还有硫酸软骨素和干扰素。国外研究人员等用硫酸软骨素联合妥布霉素和环丙沙星治疗慢性角膜上皮损伤和溃疡性角膜炎，两周后治愈率分别为53.6％和17.6％，4周后分别为81.0％和23.5％。
7名Bechet's病患者的干扰素开放性临床试验显示，其中6名患者的症状得到明显改善，慢性复发的损害很小，另外一名患者则没有复发。两周后视网膜不再浸润，4周后血管炎、黄斑水肿、前房和玻璃体浸润得到完全缓解。国内研究人员研究了干扰素对人眼Tenon囊成纤维细胞的增殖抑制作用，发现其48小时半数有效抑制量为60.578毫克/升，不及抗代谢药物的作用强。
▲重组人表皮生长因子
国外研究人员以卡波姆凝胶为载体制备了表皮生长因子（EGF）半固体药物传递系统，其眼内滞留时间可以达到8小时，对角膜切除术导致的角膜损伤治疗效果要显著优于安慰剂。另有研究人员考察了不同浓度的重组人表皮生长因子（rhEGF）对损伤角膜的修补作用，发现其治疗作用呈剂量依赖性，最佳治疗浓度为5微克/毫升。国内研究人员也对rhEGF衍生物滴眼剂进行了研究，证明了其用于干眼症等眼部疾病是安全有效的。
▲水蛭素
国内研究人员制备了不同处方的水蛭素滴眼液，利用硼酸、二乙胺四乙酸（EDTA）和壳聚糖作为促渗剂，发现其在12个月内保持稳定。
血管抑素国内研究发现，血管抑素对于眼内新生血管有很好的抑制作用，因此对于视网膜病变等新生血管引起的眼部疾病有较好的治疗效果。该多肽用于眼内新生血管的治疗只处于开始阶段，剂型、用量等问题还待进一步研究。
▲万古霉素
微球：国外研究结果证明，聚乳酸-聚羟乙酸（PLGA）微球作为万古霉素眼局部应用的载体，包封率为84.2％~99.5％，粒径为11微米，与水溶液相比药时曲线下面积（AUC）提高了两倍，羟丙甲纤维素的加入并没有提高眼部的生物利用度。
脂质体： 国外研究人员将万古霉素包封于脂质体中，和水溶液相比，2天和3天后生物学评价有显著性差异。HPLC分析表明，万古霉素脂质体的半衰期比水溶液要长，而且证明万古霉素对角膜没有毒性。
软膏剂： 国外有研究人员考察了1％的盐酸万古霉素眼用软膏剂的兔眼内动力学，发现在枯草芽孢杆菌感染的兔眼外组织和房水中可以达到有效的治疗浓度。
植入剂： Alza公司上市了一种乙烯-醋酸乙烯共聚物的载万古霉素植入剂来实现药物的控释，可以在下眼睑持续释放一周。
滴眼液： 国外研究人员考察了连续给药3.3％的万古霉素滴眼液的角膜基质浓度，发现角膜内药物浓度显著高于MIC90，因此可以有效治疗角膜感染。
▲利尿排钠激素
国内研究人员在兔玻璃体内注射心房利尿排钠激素后眼内压明显下降，其效果持续数小时至数日，其他利尿排钠激素也有相似的效果，且结膜下和前房的注射给药也能达到降低眼内压的结果。
对于眼局部作用的多肽类药物，脂溶性的运用合适的运输载体才能达到希望的治疗效果；水溶性的虽然可以制成合适的水性滴眼液，但是仍然无法克服多肽水溶液不稳定和眼内滞留时间短、需频繁给药的缺点，因此，进一步研究合适的运输载体和药物释放系统用于水溶性多肽药物的眼部给药是非常必要的。