AD治疗药物研究进展

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老年痴呆症（AD）的病因较为复杂，至今尚未明确。但有多种假说从不同的角度阐述了其病因和发病机制，并以此开发出了一些新药。本文就该领域的研究进展情况作一综述。
◆胆碱能药物
研究表明，AD患者的关键症状是由胆碱能神经功能障碍引起的。目前改善AD患者胆碱能缺陷与症状最成功者是AchEI，其第一代产品他克林因为其肝毒性，现今临床已基本不用。毒扁豆碱、氨基吖啶、四羟氨基吖啶等也因作用时间短，安全范围窄，口服生物利用度低，药物化学稳定性差，治疗剂量个体差异大，且为非选择性AchEI，多数已不用。但最近研究的长效缓释制剂庚基毒扁豆碱在临床试验中疗效明显。第二代高特异性、可逆性AchEI是1997年上市的安理申，和他克林相比，它有许多优点：药物作用时间长，半衰期达70小时，每日服一次即可；药效强，是他克林的3倍；副作用小，且无肝毒性。艾期能1996年进行Ⅲ期临床实验，20世纪90年代末在瑞士上市。它的疗效和副作用均呈剂量依赖。其它如美曲磷酯、加兰他敏、维他克林等均有良好疗效。
最近该领域研究的重点主要集中在胆碱能受体（M1和N）激动剂和M2受体拮抗剂上。其中胆碱能受体激动剂AF120B、SR－46559A、ABT－148、icotine和M2受体拮抗剂BIBN－99、AF－DX116均已进入临床试验。据报道，该类药物具有作用选择性强，不良反应更少的特点。
◆作用于N－甲基－D－门冬氨酸（NMDA）受体的药物
根据兴奋性氨基酸（EAA）中毒学说，体内EAA在生理情况下可选择性地与递质受点结合，激活NMDA受体，使钙通道Ca2＋内流，调节兴奋性突触的传递和发育过程中的突触可塑性，参与学习记忆的形成。但当EAA过度兴奋，NMDA受体则导致细菌内钙超载，进而引起神经细胞死亡，可影响学习记忆的可塑性。因此，应用NMDA受体拮抗剂治疗AD已显示出良好前景，其中以美金刚胺为代表的这类药物在临床和基础研究方面均有所突破，预计不久将用于临床。
◆抗氧化剂
应用此类药物旨在提高AD患者体内抗氧化水平，改善自由基消除系统的缺陷。维生素E和炔苯丙胺的研究结果证明二药均能延缓AD的进程，但同时服用未见叠加效应，对改善患者记忆力或提高患者完成智力工作的能力也未出现。但它的优势是无明显副作用，价格低廉，易被患者或家庭接受。据美国国家卫生研究所（NIH）对AD患者应用炔苯丙胺作出评估，认为它对AD有效，与他克林合用能增强其疗效。
褪黑素的自由基清除能力是维生素E的两倍，谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍。褪黑素的高亲脂性和部分亲水性使其易透过生物膜，并能进一步穿过胞浆进入细胞核，更好地发挥抗氧化作用。体外实验证实，褪黑素可阻止β－AP（β淀粉样蛋白）诱导的细胞氧化性损伤及胞内Ca2＋升高，以及培养的神经细胞的死亡。银杏制剂已在德国作为治疗痴呆药物上市，疗效显著。其作用机制与所含成分有抗氧化、清除自由基、增加脑血流、改善脑功能等有关。此外尚有其他自由基清除剂：去铁敏、艾地苯醌和甲磺酸替拉扎特等。
◆抗感染药
AD免疫炎症学说被相当多的实验证明。该学说认为，在老年斑和变性细胞周围的小胶质细胞产生炎性细胞因子。调查发现，患有风湿性关节炎的患者在服用非甾体消炎药后其AD的发病率明显下降或AD患病时间推迟。研究人员曾用此类药物吲哚美辛进行半年临床观察，初步结论是非甾体消炎药可延缓AD进展，表明非甾体类消炎药与AD的发病呈负相关。美国老化研究所还发现，曾服用过激素和阿司匹林以外消炎药的人患AD的危险性可减少60％。目前，一种新的非甾体抗炎药替尼达普在临床试验中已显示出较好效果，专家认为，这种能抑制白细胞介素-6合成的药物可能是治疗AD患者的另一个突破。
◆抑制β淀粉样蛋白形成药
在AD患者中，由于脑组织存在有大量β－AP（一种由40～43个氨基酸组成的淀粉样多肽）沉积，产生神经毒性反应，导致记忆、认知障碍和神经元缺失、变性和神经质纤维缠结（NFT）。因此，阻止β－AP的形成和沉积，促进β－AP代谢，是治疗AD的重要步骤和关键环节。维生素E除具有抗氧化效应外，尚能通过清除和抑制海马区β－AP的沉积，且作用效果随时间的延长而更明显。雌激素能提高APP正常代谢分泌作用，促进脑内胆碱能神经元生长和生存，减少脑内β－AP沉积。氯喹也是一种具有潜在对AD有治疗作用的药物，通过抗感染减少APP生成并能减少APP的异常降解。也有研究认为由于老年斑中增生的小胶质细胞导致炎性反应，使APP合成β－AP过量。故应用非甾体类消炎镇痛药也有减少β－AP形成之作用。近年来，随着基因的发展，采用基因治疗已是阻止β－AP产生的一条重要途径，但这类研究尚处于基础研究阶段。另外，还有一些药物如刚果红、烟碱和氨苯乙酸苯等都能阻止β－AP的沉积。目前对抑制β淀粉样蛋白形成药物的研究已成为AD药物治疗研究的新方向，其开发应用前景十分广阔。
◆钙离子拮抗剂
AD患者的细胞膜将Ca2＋泵出细胞外的功能严重受损，造成细胞内钙超载，神经元损伤和凋亡。钙拮抗剂能抑制钙超载，减轻血管张力，增加脑血流，改善缺血缺氧，进而改善动物、人的学习记忆和认知功能。目前临床常用的药物有尼莫地平、氯桂嗪等。
◆神经营养剂
神经营养剂是一些促进神经系统发育，维持神经系统功能的蛋白质。早期的神经营养剂是神经生长因子（NGF），保证并维持着胆碱能神经元的存活。第一例接受NGF治疗的是一位患老年痴呆症8年的女性，通过脑室泵入，结果显示NGF可对抗AD造成的胆碱能缺陷，提高皮层血流量，保护脑细胞。相关的药物还包括脑源性神经营养因子（BDNF）。由于这类药物不能透过血屏障，必须通过脑外循环系统相连的脑室内插管来实现，且可引起极为显著的头痛、周身疼痛等症状，因此阻碍了对此类药的深入研究，故寻找内源性的神经生长因子促进剂是目前许多研究者极为关注的重点和研究的内容。