结核病用药面临困扰

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3月24日是“世界防治结核病日”。今年国际“世界防治结核病日”的口号为“TB anywhere is TB everywhere”，意为：只要一处出现结核病的流行，如果没有获得有效的控制，就会向其他的地方蔓延开来。结合我国国情，并与该国际活动主题相呼应，今年我国3.24的宣传主题定为“结核流行广泛，控制从我做起”。
结核病是一种经呼吸道传播的慢性传染病，在全球及我国广泛流行，严重危害着广大人民群众的身体健康，已成为重大的公共卫生问题和社会问题。卫生部的资料显示，我国是世界上22个结核病高负担国家之一，结核病患者数量居世界第二位，每年死亡13万人。结核病也是我国农村因病致贫、因病返贫的主要疾病之一，严重制约我国经济和社会的发展。在2007年“世界防治结核病日”来临之际，记者就结核病治疗药物研发和应用现状采访了有关业内人士。专家指出，结核防治在耐药结核菌、临床用药、固定制剂的质量、新药研发等方面面临诸多困扰。
■困扰之一：治疗不规范导致的耐药现象日益严重
据调查，我国耐药结核患者数量众多，初始耐药率为18.6%，继发耐药率高达46%。耐药结核治疗困难，医疗费用是治疗一个初治患者的几倍甚至几十倍，而且患者易转为慢性传染源，长期排菌会感染更多人。但是，目前还没有特别有效的药物来治疗，因此有人称耐药结核菌是结核治疗最大的一只“拦路虎”。
耐药菌是在单一用药、假联合用药、失败时单一加药、不规则治疗时，大量菌群中的敏感菌被杀灭，而少数天然存在的耐药变异菌存留繁殖而形成的。目前公认，其源于抗结核药物的不规范应用。
如果说综合医院的临床医生不懂得给结核患者如何用药，相信很多医生都很不服气。也许有人说了，不就是利福平、异烟肼、吡嗪酰胺这些药吗？
“事实上，有相当多的临床医生，甚至非常知名医院的知名医生都在给患者进行不规范的治疗。”北京胸部肿瘤结核病医院初乃惠主任医师向记者道出了一个令人担忧的事实。
“最常见的错误是给药剂量不够，药物达不到有效的杀菌浓度，结果最终没有治好病，还造成了细菌耐药，使后续治疗非常棘手。”初乃惠主任医师说，“例如，异烟肼要用300毫克，每天一次，才能达到峰浓度，而我见过很多患者被转来的时候，他们的服药情况是异烟肼100毫克，每天3次，这不但起不到治疗作用，还只会引起耐药。目前，我国有些非结核专科医生的抗结核用药知识沿袭传统，过于老化，需要更新。”因此她呼吁，应该加强对综合性医院医生的结核病防治知识，尤其是用药知识的培训。
此外，许多临床医生对现有抗结核药特别是二线抗结核药的使用不够规范，有些无需使用二线药物的患者也过早使用了这些药物，这也是造成结核菌耐药的重要原因之一。初乃惠介绍，近年来，临床研究发现，喹诺酮类、大环内酯类以及β-内酰胺类的某些有一定作用，开始选用这些药物组成治疗方案。但是，有专家认为，这些抗菌药物的使用带来了新的问题，如喹诺酮类药物的滥用问题。由于喹诺酮类药物杀灭细菌时的作用位点相同，因此一旦结核杆菌对一种喹诺酮类药物耐药，那么对其他此类药物也均会同样产生耐药。
而从患者的角度来讲，刚开始接受治疗的患者往往症状较严重，其治疗积极性也较高，能够按时、按量服药，但治疗一段时间后，随着症状的缓解，很多患者会自行停药。待这些患者再来复治时，很多已对多种药物耐药。因此，她指出，医生一定要做好患者的健康教育，以加强用药的规范性。
研究人员希望对结核杆菌的耐药机制进行深入研究，以找到有效的治疗药物或者防止其出现耐药。目前，对结核杆菌耐药机制的研究证明，耐药菌株大多数都有突变基因可检出。
中国人民解放军309医院全军结核病研究中心的吴雪琼研究员介绍，5种主要的一线抗结核药物异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)的8种耐药基因katG、inhA、ahpC、rpoB、rpsL、rrs、embB和pncA突变与结核分支杆菌耐药性有关系，即katG、rpoB、rpsL、embB和pncA基因突变分别是结核分支杆菌耐INH、RFP、SM、EMB和PZA的主要分子机制。rpsL43位密码子和embB306位密码子是结核分支杆菌耐SM和EMB分离株最常见的突变位点。还有研究证明，耐SHRE分别有rpsL、katG、inhA、rpoB、emb1基因变异，耐HR的耐多药菌可同时有katG和rpoB基因变异。另外，耐药菌的慢代谢与间歇生长以及L型菌变异、细胞壁缺失-适应性保护性反应也与耐药有关。
■困扰之二：FDC制剂产品质量不容乐观
抗结核药物需联合用药，单方制剂联合应用使患者依从性差，而复方制剂可简化治疗，大大增加依从性，减少耐药，降低治疗失败率。到目前为止，世界卫生组织（WHO）全面推出标准化抗结核固定剂量复合制剂（FDC）的政策已近7年，但是，据记者了解，我国临床仍然以单药联合应用为主，并且WHO关于标准药物配伍剂量和FDC制剂的推荐政策并不被我国结核病临床医生所广泛了解。
河南省康利医药技术开发公司技术总监高华告诉记者，目前抗结核FDC制剂产品存在的质量问题，是制约FDC制剂被普遍推广使用的原因之一。
他指出，利福平在胃酸环境中产生降解，当异烟肼存在时，利福平的降解将加速，严重地影响了利福平的生物利用度，从而造成了利福平的实际用药量相对不足，这是产生多种耐药结核菌的重要原因之一，这种情况也存在于抗结核的板式组合药物中。
再有就是FDC制剂产品内在质量的稳定性问题。即当利福平与异烟肼在FDC制剂中处于紧密接触状态，利福平与异烟肼将产生化学反应，造成利福平和异烟肼的降解。吡嗪酰胺对这种化学反应起到催化作用，温度和湿度将加速这种降解反应的进程。而当有盐酸乙胺丁醇存在时，由于盐酸乙胺丁醇强烈的引湿性，更加剧了这种降解反应的进程。这正是FDC制剂长期以来产品内在质量不稳定和难以控制的实质性因素。
针对此问题，他找到解决办法，即把不同的药物做成微丸，然后按照比例填充胶囊，让利福平避开胃酸的环境，而在小肠上部的较高pH值环境中快速释放，而其他药物成分仍然保持在胃中释放，从而在体内形成FDC制剂的双释放释药体系，而且避免了药物之间的紧密接触。
但是，国家药品审评中心相关人员认为，一般开发双释制剂的目的在于使药时曲线变得扁平，从而来规避高峰浓度可能带来的不良反应风险。但结核杆菌有其特殊性，快速繁殖的A菌群占结核分枝杆菌菌群的绝大部分，易产生耐药变异菌。抗结核治疗时，需要达到早期有效的血药峰浓度，以迅速杀灭体内快速繁殖的A菌群，若峰浓度低于有效浓度，则影响疗效，并可能产生耐药。因此，此类品种应有充分的临床前研究数据说明其在安全有效性方面优于普通制剂。
初乃惠从临床医生的角度，也对抗结核药物缓释制剂的治疗效果表示了同样的担忧。而且，她还指出，FDC方案不利于个体化治疗，不利于识别何种药物引起的不良反应，因而不利于调整剂量。这也是应该注意的问题。
高华还谈到，目前尚无检测FDC制剂中各种药物降解产物简单有效的方法。因此，在绝大多数的FDC制剂产品控制质量标准中，都没有收载对主要药物降解产物的检查控制项目，致使一些降解非常严重的FDC制剂质量难以控制。
他认为，目前在《中国药典》和《英国药典》利福平质量标准中，检测其降解产物的高效液相色谱（HPLC）系统能很好地检测混合4药中的利福平的降解产物，在3甲酰利福酶素SV杂质之前的杂质峰就是利福平与异烟肼接触后所产生的降解产物。但是，这个HPLC系统对异烟肼等其他药物组分降解产物的检测专属性则不好。在没有找到更好的检测方法之前，将检测利福平降解产物的HPLC方法收入FDC制剂的质量标准中，是目前控制FDC制剂降解产物的有效方法。
■困扰之三：新药研发成果难觅
从本世纪初，各跨国制药公司就开始对结核药的研发痛下血本：阿斯利康公司拨出2500万美元专款，供设在印度南部城市班加罗尔的该公司研究机构在5年内使用，已有90余位科学家及研究人员在该机构展开结核药研发工作；诺华公司在新加坡成立了一个热带疾病研究机构，以1.22亿美元的经费专门研发对抗肺结核与登革热的新药；葛兰素、史克美占公司发起一项为期10年、3200万美元的与学术界及公立研究机构合作对抗肺结核的行动计划。目前，国际上对抗结核药的研究非常激烈，不时也有让人振奋的消息传出，例如去年，约翰-霍普金斯医学院的研究人员称，他们发现了一种名为FAS20013的抗结核化合物，其作用机制完全不同于其他抗结核药物，并且与现有药物没有交叉耐药性，其短期杀菌能力也要强于目前治疗肺结核的药物——FAS20013，在服用4个小时杀死的生物病菌数目比异烟肼和利福平服用12~14天杀死的还要多。
目前，我国的抗结核药物在顺应性、抗药性和治疗结核菌－艾滋病病毒联合感染方面存在许多不足，而我国的结核病防治形势十分严峻，急需作用更快，并能避免顺应性、抗药性等问题的新药出现。与国外的情况相比，我国在这方面的研究力量极度分散，研究资金极度缺乏。高华认为，我国需要加快FDC制剂的研究工作，保护我国的抗结核一线药物市场，并参与国际抗结核药物市场的竞争。就在今年年初，中国医学科学院药物研究所和全球结核病药物研发联盟宣布，共同开发极具前景的新型抗结核药物。双方将共同开展基于亚氨苯吩嗪类化合物的结构设计、化学合成和药效评估工作。该所所长王晓良教授对此次合作给予了很高的评价：“药物所与全球结核病药物研发联盟的合作是历史性的，它将极大地推动急需的新型抗结核药物在研发领域的科学进展。”
但是，不得不提醒的是，临床医生还在应用那些使用多年的抗结核药物，因为没有重量级的抗结核新药上市。北京胸部肿瘤结核病医院是国内知名的结核病医院，抗结核药物一般会选择该院做临床试验。但是据初乃惠介绍，她没见到有全新化学结构的抗结核药物。“不但新药几乎没有出现，甚至以往曾经有的药品，可能是利润太少，现在市面上也买不到了。”她说，“例如，对氨基水杨酸钠的口服制剂和乙胺丁醇的水针剂，现在国内基本上找不到，而临床上是需要的。”
她建议，除了口服和静脉给药的抗结核药物，制药企业和研究机构还应该开发一些新的剂型，例如气雾剂——通过鼻腔给药可以提高局部药物浓度，用于支气管内膜结核的治疗。
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▲结核治疗药物
临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类。结核药物主要有利福平（Rifampin，R）、异烟肼（Isoniazid，H）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（Ethambutol，E）、链霉素（Strep-tomycin，S）。继利福平之后，利福霉素类的利福喷汀和利福布汀也得到广泛应用。
二线抗结核药物有卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氯苯吩嗪等。
▲国内已批准上市的FDC制剂
二联：利福平、异烟肼复方制剂（如异福片及胶囊等）。用法用量：体重50千克以上，饭前30分钟或饭后两小时顿服，每日一次（每次用药含异烟肼600毫克、利福平300毫克）。用法用量与WHO推荐的一致。
三联：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺复方制剂（如异福酰胺片及胶囊）。用法用量与WHO推荐的不一致。
WHO推荐的每次量：体重55~70千克，异烟肼300毫克、利福平600毫克和吡嗪酰胺1.6克（4粒/日/次）。
国内批准的规格60毫克/40毫克/125毫克的用法用量为：体重50公斤或以上，粒/日/次（含异烟肼400毫克、利福平600毫克和吡嗪酰胺1.25克）；规格12010毫克/80毫克/250毫克的用法用量为：体重50公斤或以上，5粒/日/次（含异烟肼400毫克、利福平600毫克和吡嗪酰胺1.25克）；规格75毫克/50毫克的/250毫克的用法用量为：体重超过55千克，遵医嘱。
两者相比，无论从患者服药的依从性（服药例数），还是临床用药的方便性，WHO推荐的用法用量优于国内同类复方。
四联：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇复方制剂（如乙胺吡嗪利福异烟片Ⅱ）：150毫克/75毫克/400毫克/275毫克。用法用量（与WHO推荐基本一致）：每日口服。体重30~37千克，每日两片；体重38~54千克，每日3片；体重55~70千克，每日4片；体重71千克以上的患者，每日5片。