抗心力衰竭药物研发产业链的终结还是新生？

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最近几十年来，虽然各国在心力衰竭（HF）的治疗方面取得了明显进展，例如β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素系统拮抗剂的应用，但是临床仍然需要更好的治疗药物。然而，随着包括内皮素拮抗剂和肿瘤坏死因子阻滞剂在内的许多新型药物的后期临床试验失败，人们的失望降低了抗心力衰竭领域药物研发的推动力。
澳大利亚墨尔本阿尔佛雷德医院的心脏病专家David Kaye博士、Monash大学临床药理学系主任Henry Krum博士最近在《自然综述药物发现》在线刊物2月号联合撰文，探讨了抗心力衰竭药物研发的最新动态，指出目前治疗的局限领域、合并症的治疗等方向应是抗心力衰竭药物研发的关注重点。
■现状：抗心力衰竭药物研发鲜有突破
自地高辛被应用以来，人们对于心力衰竭的治疗，尽管已经进行了200多年的基础和临床研究，但是药物治疗的基础在本质上还是局限于利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β肾上腺素受体拮抗剂（即β受体阻滞剂），在某些情况下还包括血管扩张剂如硝酸盐或肼苯达嗪。
血管紧张素-醛固酮拮抗剂 研究表明，与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的对抗，可改善心力衰竭患者的症状，延长生存时间。而且，人们对由心力衰竭导致的心室扩张、肥大和纤维化的生物学研究证实，血管紧张素II在心室重塑过程中具有关键性作用，它的拮抗改进了心力衰竭相关的重塑，尤其是在心肌梗死以后。最近，RAAS在心力衰竭进展中的作用亦被转基因和基因敲除技术进一步证实。
肾上腺素拮抗剂 一系列的研究表明，心力衰竭患者的交感神经活动增强，心脏交感神经活性范围与心力衰竭的进展和预后相关。在临床上对严重程度不同的心力衰竭患者进行的试验证实，采用一些不同制剂类型的肾上腺素受体具有有益作用。目前，β肾上腺素受体拮抗剂在心力衰竭的治疗中被广泛应用。与之相比，其他改变交感神经活动的尝试并未取得成功。例如，莫索尼定（MOXCON）治疗充血性心力衰竭的研究虽然受到了一些制药企业的关注，但由于莫索尼定的过分交感抑制，产生了不利的后果，这项试验被终止。
另外，现在有一种可以促进心力衰竭患者的迷走神经活动的，与起搏器相似的装置已经进入早期的临床研究，其效果仍需考查。
其他神经激素靶标药物 尽管拮抗肾上腺素和血管紧张素-醛固酮系统在心力衰竭的治疗中取得了相当大的成功，但是调节神经激素靶标的其他途径则没有取得多少成果。例如，有研究表明心力衰竭患者内皮素的血浆浓度明显增加，并且与疾病严重程度相关。血液动力学研究发现，各种内皮素抑制剂在治疗心力衰竭方面很有希望。然而，内皮素抑制剂却并未获得临床研究的支持。
治疗心衰合并症的药物 心力衰竭病人的临床表现越典型，经常伴随心力衰竭的许多合并症也越明显，如高血压、房颤、糖尿病、贫血和肾脏受损等。每一种合并症都可能逆向影响基础心力衰竭的预后。因此，需要考虑开发可能特异性地针对这些合并症的药物或其他的治疗途径。
第一是是增强心力衰竭患者肾功能的药物。心力衰竭患者常伴有肾功能的损害，相关药物的开发目前正处在临床试验中。例如，腺苷A1受体阻断剂能降低心力衰竭患者的肾传入小动脉压力，增加尿流量和钠排泄。它是通过对肾小管部位钠重吸收的抑制达到利尿作用的。
第二是心力衰竭的红细胞生成素治疗。心力衰竭病人一般表现出一种正常红细胞的正常色素性的贫血。这种贫血的原因不太确定，一些因素可能与之相关。首先，慢性心力衰竭的内源性红细胞生成素相对不足，有效铁供应减少。其次，可能是受到炎症前细胞因子激活的影响，并且与慢性肾功能损害有关，导致慢性病的贫血。另外，血液稀释也是促发因素，虽然关于有多少贫血患者是以血液稀释作为主要促发因素的争论仍在继续。重要的是，目前已经发现新近描述的造血作用抑制剂N-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨在接受血管紧张素抑制剂的心力衰竭患者中增加。
红细胞生成素可促进心室功能的改善，这种改善与外周的血液动力学状态和/或外周肌肉组织的氧输送的改善无关。目前，人们在红细胞生成素对心脏的直接作用方面已经进行了大量的研究工作，发现这些作用可能包括细胞凋亡的预防、内皮祖细胞的动员、血管生成和新生血管的诱导以及缺血/再灌注类型状态损伤的限制。心力衰竭动物模型的研究也支持以上观点。目前已经进行了红细胞生成素治疗心力衰竭的一些代替终点的研究。
第三是心衰患者合并糖尿病的治疗。心力衰竭通常伴有糖尿病，同样需要着重强调严格控制血糖以防止疾病进展。对于心力衰竭患者，一些常用的口服降糖药被认为是禁忌，尤其是二甲双胍，因为其有导致乳酸性酸中毒的可能。
不过，最近的研究表明，不仅导致乳酸性酸中毒的危险很小，而且与采用磺脲类治疗的患者比较，采用二甲双胍治疗的糖尿病性心力衰竭患者的预后获得明显改善。这些发现可能导致对二甲双胍分子作用的再评价。
■前景:三大方向有望获得进展
未来心力衰竭治疗药物的开发途径和相关的临床试验将需要解决一些关键性的问题，而这也正是开发新的抗心力衰竭药物应关注的方面。
首先，目前未满足需求的心力衰竭治疗的领域，应是新药研发的主要方向。例如，现在人们日益认识到，目前对于舒张型心力衰竭和急性代谢失调性心力衰竭的治疗通常是非常有限的，而且没有人能证明这些治疗长期的临床效果；同样，无症状的左室功能不全或有心力衰竭危险因素的患者的心力衰竭的预防策略也十分有限。这些疾病亚型代表着一个明显的、未能满足的临床需求，为开发治疗药物提供了机会。
其次，由于合并症能够明显促发心力衰竭患者的症状或病情进展，因此对于其的治疗也应是新药研发的重要目标。在这一方面，重要的合并症正开始作为靶标，采用抗利尿激素拮抗剂治疗低钠血症、采用促红细胞生成素类似物治疗贫血和采用能抑制糖尿病性心肌病表现型的特效药物治疗糖尿病等的研究正在进行。可以说，人们正在进行相当的研究以回答这一问题：改善合并症是否对心力衰竭病程本身具有有益的影响。
另外，目前的抗心力衰竭药物研发需要解决一个方法学问题：有什么工具和方法可以用来选择更能从特殊治疗中获益（或者较少可能发生不良事件）的患者。采用生理学（超声心动图和磁共振显像）、生物化学（蛋白质组学）和遗传学（基因组学与微阵列）工具与特殊疗法可能为疗效的最优化提供新的途径。
例如，作为心力衰竭的肿瘤细胞坏死因子-α（TNF-α）阻滞失败的假设之一是研究纳入所选择的患者组太广泛。如果选择有TNF-α激活最大证据的患者，可能会获得更大的成功。因此，根据适当的神经激素和细胞因子谱对患者进行选择可能值得进一步探索。大量的证据已经表明，某些功能性相关遗传多态现象的研究对于未来心力衰竭治疗靶向途径的实行可能有重要帮助。