方剂组分活性及配伍相关研究五年攻关结硕果

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中医药的神奇疗效人所共知，但是一提起中药复方的药效物质、作用机理十有八九的人会摇头。而这也一直是制约现代中医药获得更大发展并走向世界的瓶颈问题。长期以来，深奥简约的中医药理论的现代解析是广大中医药科研人员孜孜以求的目标。
最近，“方剂组分活性跟踪与配伍方法的建立与实践”研究获得2006年度国家科学技术进步奖二等奖。该研究重点围绕表征方剂复杂物质、多层次评价生物活性组分、分析药效物质与机体环境的相互作用等紧密衔接的三个关键环节，阐释了中药方剂配伍理论的科学内涵，建立了一套中药物质基础与活性研究的技术路线，突破了依赖临床经验研制中药新药的单一模式，为创新中药和中药质量控制研究提供了新方法，是近年来中医药基础理论研究较高水平的代表。
获奖消息传来，该课题的负责人和主要完成人、正在日本做高级访问学者的北京中医药大学基础医学院副院长李澎涛却仍忙碌于眼前的工作。他知道，科学研究每一步的进展都必须以枯燥、坚实的工作为基石，“方剂组分活性跟踪与配伍方法的建立与实践”的成功就印证了这一真理。
■挫折之后的涅槃
中药复方的科学基础研究在中医药学术界一直是一个颇具争议的热点。说它“热”，是因为它是中医药通往现代化道路上必须跨过的一道坎；说它颇具争议，是因为在研究方向与方法上，行业内存在多种不同的学术观点，并且至今也没有一种方法取得突破性的进展。而且，中医药界一直存在这样的质疑：大多采用植物药研究方法的中药复方的现代研究，背离了中医药的特色，脱离了中医理论的指导，已不姓“中”。
1998年，作为核心执笔人，李澎涛参与了“复方与证候的科学基础”申报“973”计划的全过程。然而，由于这两个科学问题涉及的内容十分复杂，最终没有获得立项。
挫折并没有使课题组退缩，他们知道，正因为中药复方的科学内涵追踪面临种种困难，才更需要高端科研计划的支持，而他们必须当仁不让地肩负起这一历史责任。针对学术界的质疑，作为课题组首席科学家的王永炎院士制定了“从中医理论出发，深化科学内涵，研究结论要回归中医理论”的研究战略；确立了“既要为建立于实体本体论的现代生物科学所认识，又要保持具有关系本体论哲学思想的中医理论特色，从而回答行业内的质疑”的技术路线。
机会总是青睐有准备的人。1999年，在王永炎院士、张伯礼院士的策划与带领下，课题组以方剂这一个关键科学问题为研究目标的科研项目，终于获得了国家“973”计划专家委员会的支持而立项。
课题分解启动后，李澎涛承担了子课题——“祛邪扶正方剂的研究”。而此时，摆在李澎涛面前的是这样的现实：近20年来，国内学术界在中药复方药效物研究、药理实验方法、质量标准等领域，已不同程度地取得较大进展，但相质关的化学研究缺乏合理的药效导向，药理研究没有突破受体药理研究思维的束缚。而国际上以追踪有效成分为目标的中药研究虽有可能发现新的有效化合物，成为针对一个病理环节的高效药物，但也必将失去中医药的疗效优势。
■淡泊名利做实事
2000年1月，李澎涛等以临床疗效可靠的清开灵作为模板的课题研究正式实施。他们依据脑中风病“毒损脑络”病机理论指导的脑缺血级联反应的多环节病理过程，设计了清开灵的药理效应靶点，并采用液相色谱－质谱等多种先进的化学分析分离联用技术，以及从器官到分子基因水平的生物分析技术，以期揭示清开灵的药效基础和配伍的科学内涵，并依此建立起一套中药物质基础与活性研究的技术路线。
中药复方物质基础研究的难点在于不同性质的成分数量多、结构差异大、含量差异显著。而要捕捉住这些存在于中药之中的“精灵”并且确定其效应成分，必须进行数量庞大、艰苦繁重的基础研究。这样的工作，课题组一干就是五年。
这五年中，随着研究的逐步深入，需要解决的问题呈现几何级数增长，特别是出现的药效物质成分的新效应，常常需要3次以上的重复实验进行验证，各项数据须反复核对。至课题验收时，研究的原始记录本的总重量达到280千克，组织学切片达8万多张。如此大量、严谨的工作的结果是，分析发现清开灵主要包括8类45种主要有机成分和12种无机元素，确定了对中风病缺血损伤核心病理过程产生主要有益影响的有效组分，找到了导致清开灵注射液不良反应的物质。
课题组坚定的信念、踏实的作风如同春风化雨，深深打动了周围的人，也使得他们对课题的完成给予了全力帮助。北京中医药大学科研中心的高级实验师张家俊已届60岁，为保证测试的可靠性，亲自配制试剂、测试记录和整理数据，并彻夜工作；基础医学院科研中心高级实验师贾旭除参与动物造模、取材等关键工作外，五年间独立完成本研究及其它各项研究工作11万张病理切片；北京中医药大学药厂原厂长张素斋、高级工程师王积福不遗余力地根据组分筛选的需要，随时加班做出质量严格的实验制剂……
■多学科联合促创新
近年来，许多先进的化学分离及鉴定技术应用于中药活性成分的分离纯化、结构测定及定性、定量分析，中药实验药理学发展为从整体到分子水平的系统研究模式。然而，对于成分极其复杂的中药复方来说，技术创新仍然是搞清其药效基础的重要环节。“中医药科研工作一定要以海纳百川的胸襟，将各学科的最新成果为我所用，使之在中医药基本理论的指导下为中医药研究服务”，是李澎涛确立的研究策略。
在这一策略的指导下，李澎涛领导的研究团队与清华大学罗国安教授领导的研究团队密切协作，前者紧紧把握中医理论和药理方法，后者创新引进了国际上最先进的技术，二者发挥各自优势，创新了中药成分的分析、分离技术，使得方剂的复杂构成在一个整体环境下获得了科学的有机还原。
他们边摸索边实践，建立了多波长多指标成分指纹图谱测定和评价技术，解决了方剂复杂组分的同步分析难题；创建了依极性分段采用不同技术的指纹图谱表征方法，解决了以水煎煮为基本提取方式的方剂组分关系研究的技术瓶颈，为配伍向组分配伍的科学转变提供了可行方法；建立了以指纹图谱特征信息跟踪为手段的方剂组分配伍化学—效应—毒性分析方法，实现了以减毒保效为目的的有效组分优化配比，减少了药效毒理实验次数，增强了多组分有机关联分析的可靠性。
此外，李澎涛等还借鉴了信息学的成果，首次建立了基于组分－效应关系分析的信息处理方法，提出方剂配伍的多靶点效应、组分相互作用及作用环节关联的时序效应三位一体整合调节方式和创新中药开发的实施方法；吸收西医学最新研究成果，建立了有效组分体内过程和以病机理论为基础的多环节指标的组分药理学分析方法，提高了方剂有效组分配伍的君臣佐使的中医理论内涵。
艰苦的工作带来的是经得起验证的科学结论。正因为如此，研究的阶段性成果被企业所青睐。研究创立的多波长指纹图谱技术被中药制药企业在生产工艺的质量控制和新药研发中广泛应用，并显示出一定的优势；创立的以指纹图谱特征信息跟踪为手段的方剂组分配伍化学—效应—毒性分析方法及有效组分配伍的中药二次开发的技术模式，被用于6个现代化中药新药的开发，显示了良好的安全有效性。
研究还获得了多项国家“863”和“十五”攻关计划的支持。本项目建立的技术方法，获得9项发明专利，其中7项获得实施；发表学术论文81篇，其中被SCI收录22篇。
特别值得一提的是，该研究从药物的相互关系、病理过程的多环节关联效应和自身反应特性等整体性出发，通过逐层分析，发现并建立了中药复方的多靶点效应、组分相互作用及与作用环节关联的时序效应三位一体配伍效应模式，不仅体现了方剂配伍的君、臣关系，而且能够充分体现中医学辨证观、整体观的理论与临床特色，为提高中药现代化发展的中医药理论优势提供了一条新途径。
谈起对未来的展望，李澎涛说：方剂的相关研究虽然取得了阶段性成果，但仍将继续下去。对于科研工作者来说，探索的道路没有尽头。