阿司匹林在高血压人群中应用的若干问题

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1. 阿司匹林不是降压药物,高血压患者为什么要使用阿司匹林?
高血压是全世界、也是我国最常见的心血管疾病之一。2002年全国居民营养与健康状况调查显示:我国成年人高血压患病率为18.8%。高血压患者的首要死亡原因为血栓性事件(脑梗死、心绞痛、心肌梗死等)。我国一组“十五”攻关资料显示,收缩压140~159 mmHg、160~179 mmHg、≥180 mmHg的高血压患者冠心病事件发生率分别为血压正常者的4倍、10倍和25倍,因此预防血栓性疾病是高血压治疗的重要目标之一。阿司匹林是防治血栓性疾病的“基石”,可有效降低高血压患者血栓性事件发生率,提高远期生存率。因此对于绝大部分高血压患者,都应该考虑是否需要使用阿司匹林。
2. 高血压人群应用阿司匹林的主要临床试验有哪些?
对于已经具有血栓性疾病(冠心病、脑梗死、外周动脉疾病等)的患者,无论是否患高血压,只要没有禁忌证,都应考虑使用阿司匹林。2002年抗拴协作组对超过20万人参与的287项随机临床研究进行了荟萃分析。结果显示,无论是否有高血压,阿司匹林可使严重心血管事件减少1/4:其中非致死性心肌梗死减少1/3,非致死性卒中减少1/4,心血管死亡减少1/6。
有2项一级预防性研究也同样证实,阿司匹林使高血压人群获益。1998年的高血压最佳治疗研究(HOT研究)对阿司匹林在18790例高血压人群中的疗效进行评估。结果显示,对血压控制良好(目标舒张压<90 mmHg)的高血压患者,阿司匹林可使心血管事件减少15%,心肌梗死发生率降低36%,同时阿司匹林未导致致命性出血或颅内出血增加,其主要副作用表现为轻度消化道出血。2005年公布的为期10年的女性健康研究共纳入近4万名美国女性医务工作者。结果显示,阿司匹林使首次脑梗死发生率降低24%,其中高血压人群获益更加显著,脑梗死发生率下降达27%。
3. 指南对高血压人群使用阿司匹林有何建议?
● 中国高血压防治指南(2005年修订版):对于有心脏事件既往史或心血管病患病危险较高的患者,抗血小板治疗可降低脑卒中和心肌梗死的危险。小剂量阿司匹林对50岁以上、血清肌酐中度升高或10年总心血管危险≥20%的高血压人群有益。
● 欧洲高血压协会指南(ESH 2003):推荐肌酐中度增高、50岁以上、心脏病危险中度增高或基线血压较高的患者使用小剂量阿司匹林。
● 美国高血压病普查治疗委员会(JNC)第7版指南:血压控制较好的高血压患者应考虑使用阿司匹林。
● 美国心脏学会(AHA)/美国卒中学会(ASA)指南(2006):对有心脑血管事件中、高危风险的人群(10年心脑血管事件危险≥6%~10%),推荐长期服用阿司匹林75~160 mg/d预防心脑血管事件(I,A)。
● 中国专家共识2005:血压控制稳定(<150/90 mmHg)的高血压患者,如合并一项高危因素则应服用阿司匹林。
● 2006年AHA/美国心脏病学会(ACC)指南:除非有禁忌证,动脉粥样硬化患者应终身服用阿司匹林75~162 mg/d(I,A)。
4. 临床如何快速判断哪些高血压患者应服用阿司匹林?
根据试验荟萃分析和指南,结合心血管疾病危险评估量表可知,如果没有禁忌证且血压控制良好,下述3类高血压患者应考虑服用阿司匹林:
● 50岁以上单纯高血压患者;
● 50岁以下合并任一危险因素的高血压患者;
● 有血栓性疾病(冠心病、脑梗死、外周动脉疾病)的高血压患者。
5. 为什么说血压控制良好的50岁以上高血压人群,如无禁忌证则应服用阿司匹林?
根据AHA/ASA 2006指南,10年心脑血管事件危险≥6%~10%的人群应该使用阿司匹林。Framingham量表评估显示,45岁以上高血压患者10年冠心病危险>7%。我国人群心血管疾病危险低于美国,应用“国人缺血性心血管病发病危险评估量表”评估后可知,我国50岁以上高血压患者10年心血管疾病危险>6%,符合指南使用阿司匹林标准。
6. 为什么说50岁以下合并任一危险因素且血压控制良好的高血压人群,如无禁忌应服用阿司匹林?
Framingham量表评估显示,45岁以下高血压患者合并任一危险因素时10年冠心病危险>7%,高于AHA/ASA 2006指南使用阿司匹林的危险标准。应用“国人缺血性心血管病发病危险评估量表”评估后可知,我国50岁以下合并任一危险因素(吸烟、肥胖、高血脂等)的高血压患者10年心血管疾病危险>6%,符合指南使用阿司匹林标准。
7. 高血压患者服用阿司匹林是否增加脑出血危险?
所有抗血小板药物都会增加出血危险,但合理使用阿司匹林后患者的获益远大于危险。对服用阿司匹林进行二级预防的人群而言,该药使患者获益的程度是危险的30~50倍,因为心肌梗死和卒中无论对个人还是家庭来说都是致命打击。
阿司匹林引起的出血主要表现在胃肠道非致命性出血,与安慰剂相比其发生率绝对值增加0.12%/年(每900人服用1年阿司匹林出现1例消化道出血)。颅内出血发生率增加的绝对值更低,仅为0.03%/年,因此迄今为止单一的试验均未能证实小剂量阿司匹林可导致颅内出血增加(表1),如2万人参加的HOT研究以及对4万人观察10年的女性健康研究均未发现小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加,只有更大规模的荟萃分析才可以证实其中的差别。
具体到高血压患者,HOT研究结果显示,阿司匹林并不增加血压控制良好高血压患者的颅内出血危险。考虑到阿司匹林给患者带来的益处远远超过危险,因此对于血压控制较好的高血压患者,应考虑使用阿司匹林。
8. 高血压人群应用阿司匹林的合理剂量是多少?
● 抗栓协作组(ATC )荟萃分析证实,100 mg/d(75~150 mg/d)阿司匹林是长期使用的最佳剂量;
● 欧美及中国指南同样推荐100 mg/d(75~150 mg/d)阿司匹林是长期使用的最佳剂量;
● 对于急性期或支架置入早期患者,阿司匹林剂量为150~300 mg/d,服用时间根据疾病种类、支架类型、患者状况决定。如急性卒中患者常需要服用2~4周,后改为100 mg/d(75~150 mg/d)长期服用;
● 考虑到中国人的具体情况,建议阿司匹林长期服用剂量为75~100 mg/d。
9. 高血压患者需长期服用阿司匹林吗?
高血压患者服用阿司匹林预防心脑血管事件是一个终身过程,AHA和欧洲指南均推荐,无禁忌证的高血压患者均应无限期终生服用阿司匹林。
10. 高血压患者应按何种频率服用阿司匹林?
高血压患者血压控制的理想状态是24小时都达标,因此最好服用控释片或缓释片,否则需一天多次服药。阿司匹林与降压药物不同,每天1次就已经足够。其原因在于:阿司匹林的作用是抑制血液中血小板的功能,且这种抑制作用对血小板而言是终生的(血小板无细胞核,酶不能再生)。人体内80%以上血小板功能受到抑制就可发挥预防心脑血管疾病的作用。人体每天有大约1/10~1/14血小板是新生的(存活期7~10天),因此每天1次服药只需抑制此前新生成的有功能血小板,就能维持90%以上的血小板不发挥作用。
基于上述原因,阿司匹林只需要每天服用1次就够了,迄今为止各国指南也都推荐每天1次服药。
11. 何时服用阿司匹林最合适?
心脑血管事件高发时段为6~12点,肠溶阿司匹林服用后需3~4小时才能达到血药浓度高峰。如果每天上午服用阿司匹林,则不能起到最佳的保护作用。18~24点是人体新生成血小板的主要时间段,因此部分学者提出睡前服用阿司匹林疗效最佳。
Hermida等研究显示,对于轻度高血压患者,睡前服用阿司匹林具有轻度降压作用,而上午服用则无此作用,说明阿司匹林服用方法具有生物时效性。
考虑到阿司匹林不可逆抑制血小板环氧合酶的机制,最重要的是每天坚持服用1次阿司匹林。对于高质量的肠溶剂型,空腹服用利于提高生物利用度,降低胃肠道反应。
12. 为何高质量肠溶片是长期服用的最佳选择?
非肠溶片(如普通阿司匹林或泡腾片)在胃内即溶解,对胃黏膜有刺激作用,只适于急性期首剂服用,或作为解热镇痛药物短期使用。
肠溶剂型由于不在胃内酸性环境溶解,因此可使阿司匹林所致胃肠道副作用发生率降低约60%,是长期服用的最佳选择。此外,肠溶片的质量也很重要,质优的在胃内完全不溶解,质差的即使符合质量标准,在胃内仍然会有少量溶解(我国药典规定在模拟胃酸环境下2小时溶出率小于10%即符合肠溶标准,因此部分肠溶阿司匹林在胃内的溶解度仍然可能高达近10%,大大增加了消化道副作用),这也是临床医师需要考虑的问题。
表1 多项研究中阿司匹林一级预防颅内出血发生率汇总分析
试验 OD (95%CI) 10000名患者治疗1年 P值
增加或减少的事件数
PHS 1.92(0.95~3.86) +2 NS*
BDT 1.08(0.41~2.85) +0.5 NS
TPT 1.51(0.25~9.03) +1.2 NS
HOT 0.93(0.45~1.93) -0.3 NS
PPP 0.67(NR) -1.2 NS
WHS 1.24(0.82~1.87) +0.2 NS
*无统计学意义