胰岛素增敏剂TZDs可保护胰岛β细胞功能

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北京大学人民医院纪立农教授讲到,糖尿病患者的主要临床表现为高血糖,该病诊断标准相似,但病因却存在差异。在体质指数(BMI)较低的患者中,血糖代谢异常的主要原因是胰岛β细胞功能相关基因表达障碍。而BMI非常高的糖尿病患者的病因则多与饮食和行为异常有关,这些患者的胰岛β细胞并无原发功能障碍,但他们如长期处于脂毒性和糖毒性等致病因素的共同作用下,胰岛β细胞的功能依旧会出现障碍。不同发病机制的患者所适用的药物或治疗方案是不同的,获得的疗效也是不同的。
TZDs的靶分子是过氧化物酶增殖物激活受体-γ(PPAR-γ),该分子有抗炎作用,此外其还与血脂和血糖的代谢有一定关系。有研究显示,如将TZDs直接加入胰岛中,并不能产生特殊作用,如加入游离脂肪酸,则可看到β细胞的胰岛素分泌量显著降低,但如在加入游离脂肪酸的同时加入TZDs,则脂肪酸对胰岛素分泌量的影响显著减小了。与之相似的是,TZDs亦可改善糖刺激下β细胞胰岛功能的改变。因此,TZDs可通过PPAR-γ直接作用于β细胞。
TZDs类药物还可减少胰岛细胞中的炎症因子聚积,并抑制氧化应激反应。研究表明,TZDs可抑制白介素-1β(IL-1β)介导的β细胞凋亡。已有研究证实,马来酸罗格列酮(文迪雅)不论是单药治疗,还是与二甲双胍或磺脲类药物联用,均有改善胰岛β细胞功能的趋势,但单独应用二甲双胍或磺脲类药物时,却不能看到相同的趋势,只有服用马来酸罗格列酮的患者才有β细胞功能的改善。
众所周知,血糖控制的难度远大于血脂控制,在血糖控制过程中,降糖治疗的疗效会随着时间的推移而逐渐弱化,这主要是因为β细胞功能的不断衰竭致使血糖水平向难以控制的方向发展。现在人们关注的问题是,糖尿病是否可被预防或延缓,于是人们用洗脱期研究来解释这个问题,如果洗脱期时患者血糖水平反弹,则说明该药物不能预防或延缓糖尿病的发生和发展,但如果洗脱期时患者血糖仍能维持在较低水平或与安慰剂组差别不大(反弹不明显),则提示这种药物有预防或延缓糖尿病发生和发展的潜能。综合考虑洗脱期研究结果后,阿卡波糖和二甲双胍的降糖疗效出现折扣,而马来酸罗格列酮仍显示出较好的疗效,且洗脱期时患者的发病危险并无显著反弹(DREAM研究)。这提示,马来酸罗格列酮很可能能够延缓服用者糖尿病发生与发展的自然病程。ADOPT研究亦显示,马来酸罗格列酮可显著提高机体对胰岛素的敏感性,延缓β细胞功能减退,且此方面的作用优于二甲双胍和磺脲类药物。同时,马来酸罗格列酮可显著降低单药治疗失败危险(FPG>180 mg/dl),并改善HbA1C的控制水平。
ADOPT研究和DREAM研究结果均提示人们,应在糖尿病自然病程的更早期开始使用TZDs类药物,以减轻患者胰岛素抵抗程度,降低心血管病危险因素,并更好地保护β细胞功能。