抗乙肝病毒治疗个体化观念逐渐增强

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在抗乙肝病毒规范化治疗的基础上，针对性地开展个体化治疗的前景日益显现。7月5日~8日，中华医学会感染病学分会和肝病学分会联合举办的“第十三次全国病毒性肝炎与肝病学术会议”在上海举行。会议期间，部分专家在接受记者采访时表示，结合会上的研究报告和临床应用状况，可以看出，我国抗乙肝病毒治疗的个体化观念正在增强，而新药研发以及新的临床应用研究都将为这一观念的具体运用注入活力。
■治疗线路图概念日益明晰
去年下半年，我国部分医生接触到了医学界新推出的慢性乙肝“抗病毒治疗线路图”概念，但具体怎么运用它，还有很多疑惑。在这次会议期间，中华医学会肝病学分会主任委员、北京友谊医院贾继东教授表示，从会议的报告和交流情况来看，这一新概念更加明晰，多数治疗肝病的医生已经开始在临床中将它加以运用；一些长期的疗效和耐药研究在逐步深入，治疗的可选择性增多。他强调，尽管目前乙肝治疗还不能完全达到医、患双方的预期效果，但这一领域的进展非常快。
“抗病毒治疗线路图”的主要观点是，在慢性乙肝治疗12周时进行初始无应答的评估，24周时评估早期疗效，来预测治疗一年和两年时的效果，并确定是否坚持或调整原有治疗方案。如果治疗24周时病毒载量达到检测限（300拷贝每毫升）以下，则持续治疗到一年或两年时的疗效就较好，不需要调整治疗方案；如果治疗24周时病毒载量不能降到目标水平，则表示现有的治疗方案并不理想，可考虑调整治疗策略，如换药或者加药。
这一新概念的提出，主要基于替比夫定的临床试验（GLOBE）数据分析和已有的临床经验。贾继东教授介绍说，GLOBE试验表明，根据患者治疗24周的HBVDNA抑制程度，可准确预测出其1年和2年的应答情况，不仅能对后续治疗心中有数，同时对少数应答欠佳的患者（如24周时DNA仍大于104拷贝每毫升）能及时调整治疗策略，从而优化患者的个体化治疗，提高治疗成功率。
目前替比夫定是惟一能提供规范化研究两年预测数据的核苷类似物。临床上也陆续在开展其他药物的类似试验，临床参照这一试验数据应用其他核苷类药物治疗的情况也越来越多。
中华医学会感染病学分会副主任委员、南方医院侯金林教授也表达了相同观点。他指出，以前临床上抗乙肝病毒治疗的应答不完全就可能出现加药或换药的情形，现在，应用线路图可以使治疗更加个体化，通过检测治疗24周时的病毒载量指标来选择下一步的治疗方案。
■序贯疗法未获认同
对于当前网络上流传的对慢性乙肝治疗“首选拉米夫定（便宜），待其耐药出现后选用其他药物（费用较高，抑制病毒复制的能力更强）”的所谓“序贯（升阶梯）”疗法，采访中所有专家都表示不认同。侯金林教授指出，临床上并没有这一疗法的提法，但可能有一些类似现象。抗病毒治疗是需要综合考虑很多因素的，如可用药物的数量、用药的费用、疗效以及患者的病情变化等。他认为，运用“线路图”进行抗病毒治疗是当前越来越普遍的做法，而直接联合用药可能更加符合临床需求（如果药品足够便宜的话），“当然，这还需要规范的大型临床研究提供支持证据”，他说。
贾继东教授也表示，在选择抗乙肝病毒治疗药物时，今后可能在治疗刚开始时就采用几种有明确循证医学相关证据的药物进行联合使用，这样做既可有效减少耐药的发生，也可增强疗效。抗乙肝病毒治疗线路图的应用也对换药或联合用药提供了一些参考。
对于抗病毒药物与中药的联合使用，贾继东教授表示，目前没有看到规范化的临床研究数据来支持，所以不好对此评价。不过，他认为，如果条件许可的话，开展这类研究并不存在技术方面的困难。
■e抗原转换是重要停药指征
专家们表示，临床上较易做到抑制乙肝病毒的复制，即降低乙肝病毒DNA水平到目标值，但在判断抗病毒治疗的停药指征时，主要是看e抗原血清学转换。侯金林教授解释说，乙肝病毒DNA水平即使降低到检测限以下，也不一定会出现e抗原的血清学转换；而一旦出现e抗原血清学转换，患者的病毒DNA水平就基本上降到了目标值以下了。
研究表明，应用长效干扰素获得e抗原血清学转换的比例较高，核苷类似物药物中只有替比夫定可与之相媲美。英国伦敦大学医学院的肝病专家Nicholas教授介绍说，应用替比夫定治疗两年，在基线ALT大于或等于两倍正常值上限的治疗人群中，e抗原血清学转换率可高达36%，显著性高于拉米夫定的27%，与干扰素中e抗原血清学转换率最高的聚乙二醇化长效干扰素（α—2b）的（32%）相当。
对e抗原阳性患者而言，发生e抗原血清学转换后，一般可以坚持用药6~8个月后，就可以在医生的指导下考虑停药，但是总的疗程一定要大于两年，这种情况下，50%到80%的乙肝患者会病情稳定，如果没有发生e抗原血清学转换就不能停药。
■明年将修订《指南》
我国首部乙肝规范化诊疗指南——《慢性乙肝防治指南》（以下简称《指南》）是在2005年出台的。这一《指南》的推出，为规范我国的乙肝诊疗和防治工作提供了科学依据和应用参考。贾继东教授告诉记者，2006年，中华医学会肝病学分会和感染病学分会先后在25个城市中推广《指南》，培训了3000多名相关领域的医生；今年，他们将在更多的城市和地区进行学术推广，促进我国乙肝防治的规范化进程。
不过，这两年来，在乙肝防治领域陆续推出了新药物，获得了一些新的大型临床研究结果，形成了一些新的治疗观念，在提高疗效、降低耐药发生率，提高临床安全性等诸多方面产生了相当大的变化。为了及时了解、传播和应用新的研究成果，中华医学会肝病学分会和感染病学分会正在准备，着手在明年修订我国《指南》。
“现在看来，首部《指南》的抗乙肝病毒治疗基本原则和基本思路等框架性结构并没有过时，修订主要是做一些局部更新和充实。”贾继东教授表明了对这次修订的预期。