干扰素治疗病毒性肝炎的昨天、今天和明天

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今年恰逢发现干扰素50周年,国际知名杂志纷纷刊登文章回顾50年来干扰素的发展历程。在本届肝病年会罗氏卫星会上,香港中文大学廖家杰教授特地作了干扰素发现50周年回顾的报告;第二军医大学长海医院万谟彬教授介绍了正在制定中的干扰素临床应用专家建议;复旦大学华山医院施光峰教授着眼未来,展望了慢性丙肝今后的治疗方向。
干扰素发现50周年回顾
干扰素的发现
1957年,英国病毒生物学家Alick Isaacs和瑞士研究人员Jean Lindenmann在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时了解到,病毒感染的细胞能产生一种因子,后者作用于其他细胞干扰病毒的复制,故将其命名为干扰素。
1966-1971年Friedman发现了干扰素的抗病毒机制,引起了人们对干扰素抗病毒作用的关注。对干扰素认识的深入始自上世纪70年代,干扰素的免疫调控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗肿瘤作用逐渐被人们认识。1976年Greenberg等首先报道用人白细胞干扰素治疗4例慢性活动性乙肝,治疗后有2例HBeAg消失。但是由于人白细胞干扰素原材料来源有限,价格昂贵,因此未能大量应用于临床。
干扰素的革新
1978年罗氏科学家分离出纯α干扰素的蛋白质形式。基因泰克公司和罗氏公司开始了从经过基因改造的细菌中获取α干扰素的合作项目。1986年罗氏公司生产的第一个基因工程产品罗扰素(干扰素α-2a)上市。
但干扰素血清浓度波动大,可能导致较重的不良反应或病毒重新复制和反跳。聚乙二醇干扰素α-2a结构的革新带来疗效的突破。Pegylation(聚乙二醇化)将聚乙二醇与干扰素共价结合在一起,改善了其生物活性。PEG化减少了干扰素引起的不良反应,减少服药频率,最终提高了药物的治疗指数和临床安全性。
干扰素的临床应用
干扰素在慢性丙肝以及慢性乙肝抗病毒治疗的进展中发挥了重要作用。1998年的一项研究中给予慢性丙肝患者干扰素α单用3次/周皮下注射共24或48周,疗效欠佳,SVR分别为6%和13%;联合利巴韦林后,疗效提高至41%;聚乙二醇化干扰素药代动力学较普通干扰素有了进一步改善,每周1次给药更便捷,与利巴韦林联合疗效更佳,2002年的一项研究显示,聚乙二醇化干扰素α-2a180 μg 1次/周联合RBV 1000或 1200 mg/d的SVR 为61%。目前聚乙二醇化干扰素α-2a联合利巴韦林已成为治疗丙肝的金标准。
2003年Cooksley的研究表明,聚乙二醇化干扰素α-2a治疗慢性乙肝24周的联合应答率(治疗结束后24周,HBeAg转阴、HBV DNA转阴、并且ALT恢复正常)较普通干扰素提高1倍(24%对12%)。派罗欣48周治疗HBeAg阳性慢性乙肝停药后随访1年的研究结果显示,总体应答率达42%;派罗欣48周治疗HBeAg阴性乙肝停药后随访3年的研究结果显示,ALT复常率、HBV DNA<2×104 copies/ml的患者比例以及HBsAg转阴率均显著高于拉米夫定组。
美国肝病研究学会2007年年会将设专题会议庆祝干扰素50周年,在会议开篇词中写道:“迄今为止,没有一项科学的发现如干扰素这样对病毒性肝炎的治疗产生如此重大的影响”。
小结
50年来人们对干扰素有以下认识:①干扰素具有明确的免疫调控和抗病毒活性;②干扰素具有抗肿瘤和抗增殖活性;③10年以上的长期研究证实,干扰素能有效预防肝硬化和肝癌;④20年的干扰素使用经验证实其用药的安全性。此外,罗氏公司为干扰素的临床应用作出了贡献。派罗欣联合利巴韦林治疗丙肝取得目前最高SVR;派罗欣治疗乙肝取得较高的HBeAg和HBsAg血清转换率,派罗欣可作为慢性乙肝和丙肝的首选治疗;此外,派罗欣的临床研究仍在不断探索,追求更高的治愈率。
慢性丙型肝炎治疗的未来
自1989年科学家发现丙肝基因组至今,慢性丙肝的治疗发生了飞跃式的发展。目前聚乙二醇干扰素联合利巴韦林已成为慢性丙肝治疗的金标准,持续病毒学应答率(SVR)超过55%,治疗基因1型的疗程为48周。如何进一步提高SVR,追求更高的治愈目标,是今后的任务。
预测指标
一些基线因素被认为是取得病毒学应答的预测指标,这其中,基因型是最重要的预测指标;此外,治疗过程中4周和12周时的病毒学应答是临床上有价值的预测工具,能帮助更合理地进行个体化治疗。因此更优化的治疗方案是根据治疗中的应答来指导用药方案(RGT策略)。
2002年Lee等进行的一项研究评价了慢性丙肝患者基线特征及早期病毒水平降低幅度对派罗欣治疗后应答的预测价值。结果显示,患者获得SVR的最主要独立预测因素为非1型基因型,其次为治疗前病毒水平低、年龄<40岁、无肝硬化和体重<85 kg等。
不同的基线因素会导致个体对治疗产生不同的病毒学应答,评价治疗时的病毒学应答模式成为预测疗效(SVR)的有效工具。
2002年Fried等在《新英格兰医学杂志》上发表的研究结果表明,治疗12周时HCV RNA降幅<2 log10是不能获得SVR的预测因素(阴性预测值达98%),表明在12周时即可决定是继续治疗还是停药,即获得早期病毒学应答(EVR,12周时HCV RNA 转阴或相对于治疗前基线值下降≥2 log10)的患者,SVR更高。并认为12周时的病毒水平是SVR的重要预测指标。
快速病毒学应答(RVR)也是一个有价值的预测因素,即治疗4周时HCV RNA<50 IU/ml。Ferenci等报告,采用派罗欣180 μg/w联合利巴韦林1000/1200 mg/d治疗慢性丙肝,获得RVR的患者SVR为87%,治疗4周时HCV RNA降幅≥2 log10的患者SVR为52%。
综合分析几项研究显示,目前20%的基因1型患者能获得RVR,若获得RVR,48周的疗效将令人满意(SVR率最高可达91%);约有46%的基因1型患者能获得完全EVR(cEVR,12周时HCV RNA<50 IU/ml),若取得cEVR,48周SVR率最高可达77%;获得部分EVR(pEVR,12周时HCV RNA>50 IU/ml,但是下降≥2 log10)的患者,SVR率为27%;12周时HCV RNA>50 IU/ml,而且下降<2 log10,被视为无EVR,此部分患者的SVR仅为5%。
提高疗效的方向
对于能够获得pEVR的患者,通过延长疗程可以提高SVR,而对于无EVR的患者,一方面需要加大用药剂量,另一方面须应用新的化合物如蛋白酶抑制剂等。
目前有几项研究在基因1型患者中对新治疗方案进行了探索。3项研究观察了派罗欣联合利巴韦林 72周疗程的治疗方案。结果显示,大部分基因1型丙肝患者,标准疗程(48周)能够获得令人满意的SVR。12周治疗后HCV RNA没有转阴的患者(pEVR)疗效不佳,通过延长派罗欣+利巴韦林疗程,治疗72周能提高SVR(图1)。因此基于RGT策略,对于治疗12周时,HCV RNA仍>50 IU/ml、但较基线下降> 2 log10 的患者,可延长疗程至72周。
小结
◆中国丙肝防治指南的推荐仍然是目前标准的治疗方案:
● 基因型是最重要的丙肝治疗预测因素,决定大致的疗程;
● EVR是最基本的疗效预测因素,保证满意的疗效;
● RVR是有效的疗效预测工具,鼓励病人全程治疗;
◆根据治疗时的病毒学应答,采取个体化延长治疗是未来提高丙肝疗效、降低复发率的治疗方向。