有多少药物靶点值得期待？

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技术的进步无疑可以有效促进药物研发的创新率，并带来诱人的利益，但是遗憾的是，迄今为止，并没有哪一项技术的出现，使得寻找新靶点类型的速度和成功率得到大幅度地提高。人们寻找新药物还是围绕着已知的靶点做文章，因此，对于这些靶点的了解就尤为重要了。
■究竟有多少靶点？
研究者对于靶点数量的研究是一个不断修正的过程。Drews和Reiser是最早研究和回答药物作用靶点这一问题的前驱者，他们证实了483个药物的靶点。此后，另外两位学者的一项分析向他们的研究提出了挑战，并且提出，遵从Lipinski定性规则(rule-of-five)的药物仅通过120个潜在的分子靶点起作用。随后，在2003年，Go1den提出所有当时已批准的药物通过273种蛋白起作用。与之大相径庭的是，有人报道，即使他们修正了Drugbank数据库网站中所收载的6000个药物靶点，但是所有已批准的药物和实验中的药物的靶点数也达到了1.4万个。这些相距甚远的结果令人无所适从。2006年，研究人员归纳了已获准上市药物的218个分子靶点，但是，与药用靶点数据库中目前所收载的268个有效作用靶点也不一致。因此，最近通过广泛地调查并综合先前的报道，有研究者提出了关于所有治疗类别的已批准药物的靶点数为324个。
为了找到分子靶点的确切数目，研究者对美国食品药品管理局（FDA）的橙皮书(主要针对小分子药物)和美国药品与生物制品中心（CBER）的生物制品评价和研究资料(主要针对生物制品)进行了广泛研究。该研究明确了超过2.1万个药物的作用靶点。然而，剔除了双重活性成分、盐式、补充剂、维生素、显像剂等等，药物的数量减至l357个，其中，小分子药物有1024个，生物制品有166个。在这1024个小分子药物中，803个药物可以口服给药，421个药物可注射给药，275个药物可局部给药(如口腔，直肠和其他的局部给药途径)。
在这些分析中，一项更复杂的因素就是一部分药物是作为前药的形式给药，有趣的是，至少192个(16％)小分子药物是前药。“rule-of-five”用来评估药物口服吸收的可能性。在该分析中，885个小分子药物通过了“rule-of-five”的测试，在这当中实际上只有619个(70％)为口服制剂，159个(20％)口服给药的药物至少有一项测定不符合“rule-of-five”的规定。
基于现有的知识，可以认定，目前已有的所有药物都是通过与324个不同的分子药物靶点相互作用而起效的。这其中，有266个是人类基因组衍生蛋白，剩下的靶点衍生于细菌、病毒、真菌或其他的病原体。小分子药物作用于248种蛋白，其中207个靶点是由人类基因组编码的。口服小分子药物作用于227个靶点，其中靶点数目相对稳定186个为人类靶点。
■靶点数目增长缓慢
许多药物的药理作用很复杂，而且目前还不完全清楚，与之相关蛋白的选择性也经常会受到限制，一些靶点事实上是由各种亚基组成的复杂多聚体蛋白等等。作这样一个假设，如果已经证实了有相关药理活性的蛋白数目降低50％，那么324个靶点，对于人体基因组而言将扩展到604个基因。将这项分析扩展到包括所有相近的同系物(35％一致或相似)，那么基因数目将增加到1048个(占基因组的3.5％)。这一连串的推理可以对药用基因组的大小作一个初步的评估。了解现有药物真实的药理学足迹，不但可以为我们研发新药提供很多机会，而且可以优化我们对药物的选择，从而选择更有效的药物，优化治疗方案。
目前的生物制品有76个蛋白靶点，当前已经上市的单克隆抗体治疗药物作用于15个不同的人类靶点。到目前为止，同时被小分子药物和生物制品调节的靶点只有9个，不同类型的药物通常作用于靶点的不同区域或者与不同的位点结合。比如，近年刚刚上市的生物制品西妥昔单抗和帕尼单抗作用于受体酪氨酸激酶(EGFR)的细胞外区域，而小分子药物吉非替尼和埃罗替尼的靶点则为EGFR中细胞溶酶区域与ATP结合位点的腺嘌呤片断。
一项统计显示，FDA在1989年~2000年之间批准的361个新分子实体药物，其中76％的靶点是已有的，仅仅只有6％的靶点是以往的药物作用区域没有提到过的。剩下的或者是作用靶点未知(4％)或者是被认为没有确切的分子靶点。在过去20年里，新药物靶点的发现率有着惊人的稳定性，平均每年发现5.3个新的药物靶点。随着伊马替尼的上市，最近以多激酶为靶点的药物研发受到追捧。作用药物最先被批准的新适应证通常是针对罕见疾病，这表明创新主要出现于市场的边缘。相反，由于要证明一种新药在安全有效性方面优于现有治疗药物必须在临床试验中大量投入，因此在治疗发病率高的主要病症中的药物创新率很低，几乎10年才有一次。
■大多数靶点潜力期待挖掘
研究者发现，所有的药物靶点大概有130个“特定药物结合域”。这个数目与蛋白质家族和折叠的数目相距甚远(1万个折叠以及超过1.6万个家族)。一项研究通过小分子药物和生物制品分析这些靶点的基因族分布，结果表明超过50％的药物靶点仅仅作用于4类关键点，即l型G-蛋白耦联受体，细胞核受体，配体门控性离子通道和电压门控性离子通道。目前已批准药物的靶点大多是作用于糖皮质激素受体和Hl组胺受体。蛋白激酶可以相对地代表针对这些靶点的少数上市药物。目前批准的有5个药物针对蛋白催化区域，作用于18个蛋白激酶。
将FDA批准的所有药物的作用靶点以基因族进行分类并计算各类型靶点所占的比例，会发现除了l0种最常见的药物靶点之外，另外还有120个结合域和某些只针对少数药物的单个作用靶点。
目前大多数药物靶点都位于细胞膜的表面，这个比例能占到60％，并且都具有高度的结构特征，其中105个药物靶点就是膜自身，并且超过92％的药物靶点与在蛋白数据库中已知蛋白的构象相似。虽然这一发现能否给人类带来利益，还存在着激烈的争论，但高度的结构重叠性已清楚地揭示，结构生物学的进展能够很好地服务于药物开发。
有关资料显示，少数疾病直接与某一个特定的基因有关。分析这些数据，发现有1620个不同的人体蛋白片断直接与基因疾病相关。其中，105个药物靶点与47％的与人类疾病相关靶点一致。一项针对早期版本的人类基因组的分析显示，只有7％(22218中的1620)的基因与人体疾病有关。这些数据收集为我们进一步找到已上市的小分子药物其他特征和性质提供了可能性。