ARB类降压药——坎地沙坦的临床应用

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▲降低血压是应用各种降压药获益的关键
根据现有临床试验研究的证据，欧洲高血压学会(ESH)和欧洲心脏病学会(ESC)在其2007年的新版高血压诊治指南中，继续强调降低血压是应用各种降压药获益的关键。利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等5大类降压药物均可作为高血压患者的起始治疗药物。
同时，指南也明确列出了各类药物的特定适应证。其中，ARB类药物的适应证主要包括心力衰竭、心肌梗死、糖尿病肾病、蛋白尿、微量白蛋白尿、左心室肥厚、房颤、代谢综合征以及ACEI引起咳嗽的高血压患者等。
▲在坚持临床试验证据原则的基础上，应选择降压疗效较强的药物
ARB是一种具有血管活性的降压药物，它主要通过阻断1型血管紧张素受体(AT1)达到降压效果。近年来，ARB在许多国家都是使用量上升最快的一类降压药物。但目前常用的ARB类药物在降压疗效与临床试验证据方面均存在很大差别。临床医生在选择使用药物时，应该在坚持临床试验证据原则的基础上，选择降压疗效较强者。这样才能做到以较小的经济代价，最大限度地降低患者的心脑血管风险。
在目前常用的ARB类药物中，坎地沙坦在降压疗效方面有非常明显的优势。有研究显示，坎地沙坦对AT1受体的抑制作用最强。另外，坎地沙坦对血管紧张素所引起的血管收缩的抑制作用最强。在对已发生抑制作用的血管进行清洗的过程中，坎地沙坦对血管收缩的抑制作用同样没有减弱。
不同ARB之间的这种作用差别与药物浓度和暴露时间无关，很可能是由药物本身的特性决定的。坎地沙坦不仅对受体的拮抗作用较强，而且持续时间可达24小时。有研究者认为，坎地沙坦良好的受体拮抗作用，很可能与其和受体分离缓慢、从组织中清除缓慢以及对受体的变构调节作用有关。
一项包括四种ARB的降压治疗临床试验的荟萃分析结果显示，在美国FDA注册试验中，标准剂量一次服药情况下，氯沙坦、缬沙坦、依贝沙坦和坎地沙坦的降压作用谷值分别为5.6(3.6~7.5)毫米汞柱、5.8(5.0~6.6)毫米汞柱、6.9(5.9~7.9)毫米汞柱与7.5(6.1~8.9)毫米汞柱，其中坎地沙坦与缬沙坦相比差别具有显著性意义(P=0.01)。
坎地沙坦不仅降压作用较强，而且可维持24小时。一项坎地沙坦与氯沙坦的对照研究中，患者末次服药36小时后，氯沙坦100毫克组与坎地沙坦16毫克组的血压差分别为4.2/2.2毫米汞柱。
▲多项临床试验提供坎地沙坦应用依据
坎地沙坦在各种不同的心脑血管病患者中进行了较大样本的临床试验研究。CHARM试验是在有症状的心衰患者中进行的一项安慰剂对照的大样本临床试验研究，探讨坎地沙坦是否可减少心血管死亡和心衰住院。全球共26个国家的7601例患者参加试验。象根据左心室射血分数和入选前是否正在使用ACEI类药物分为3个亚组：射血分数40%以下患者，因不能耐受而未使用ACEI者，给予坎地沙坦或相应安慰剂(alternative)；射血分数40%以下患者，ACEI联合坎地沙坦或安慰剂；射血分数40%以上患者，不论是否使用ACEI，给予坎地沙坦或安慰剂。
研究结果显示，在6个月随访时，坎地沙坦组与安慰剂相比，收缩压与舒张压的降低优势是5.2/3.0毫米汞柱。随访结束时，与安慰剂组相比，坎地沙坦显著性降低心衰患者心血管死亡风险(-12%)和心衰住院的风险(-21%)，同时显著性降低总死亡率(-9%)。坎地沙坦减少死亡与心衰住院的获益在3个亚组中非常一致，说明不论左心室射血分数是否正常，以及患者是否使用ACEI，坎地沙坦都能显著改善心衰患者的预后。
Case-J研究是在日本的高危高血压患者中进行的一项较大样本的临床试验，共入选4728例患者，旨在评价坎地沙坦与钙离子拮抗剂氨氯地平相比对心脑血管事件的影响。所有研究对象均为高危高血压患者，如血压超过180/110毫米汞柱，合并2型糖尿病，有卒中病史、蛋白尿和周围血管病等情况。坎地沙坦组起始剂量为4毫克，可逐步增加到8毫克和12毫克；氨氯地平组起始剂量为2.5毫克，可逐步增加到5毫克和10毫克。研究结果显示，3年随访过程中，坎地沙坦和氨氯地平两组降压作用相似，对复合心血管终点的作用也未见显著性差别。
此外，坎地沙坦临床试验研究还有，已经完成的在北欧老年高血压患者中进行的安慰剂对照的以心脑血管并发症及痴呆为研究终点的SCOPE研究、在高血压前期患者中进行的安慰剂对照的预防高血压发病的TROPHY研究以及在急性脑卒中患者中进行的ACCESS研究11等，正在进行的研究包括在糖尿病患者中进行的安慰剂对照的视网膜病变一级与二级预防的DI鄄RECT研究以及在高血压患者中进行的与ACEI依那普利对比的预防左心室肥厚的CATCH研究。这些研究已经或将会进一步丰富坎地沙坦降压以及预防心脑血管并发症的临床试验证据。