类风湿关节炎治疗——糖皮质激素再次从幕后走到台前

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上世纪中叶，糖皮质激素一直被用来治疗类风湿关节炎(RA)，被认为是治疗RA的“灵丹妙药”。但是，随着人们对糖皮质激素不良作用的不断认识，以及新的治疗药物的使用(或老药新用)，在上世纪80年代后，糖皮质激素成为治疗RA的二线、三线药物。
在RA治疗的“金字塔”方案中，把“非类固醇类抗炎药(NSAID)”、“适当锻炼”、“患者教育”作为最初的治疗措施，是金字塔的底部，对此无效的患者逐步加用青霉胺、金制剂，再上一层是环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)，在金字塔的顶端是试验性药物及糖皮质激素。由此可见，临床医师对于采用糖皮质激素治疗RA已持非常保守的态度。在临床上，糖皮质激素仅用于活动性关节炎同时伴有发热、贫血等全身症状，出现严重内脏受累，以及对NSAID、缓解病情抗风湿药(DMARD)等常规治疗药物无效的患者。且在药物剂量、疗程选择上，主张短期(不超过3个月)和小剂量治疗(泼尼松每日剂量不超过10毫克)。
近年来，人们对小剂量糖皮质激素治疗RA有了新的认识，对其疗效以及对RA预后的改善有了新的期待，在2007年EULAR年会上，这一点得到充分体现。
▲糖皮质激素也是一种DMARD
荷兰Boers教授大胆地提出，糖皮质激素也是一种DMARD。他和他的同事对1955~2005年间报告的相关研究结果进行分析，最终15项研究符合纳入标准[这些研究都针对早期RA(病程<2年)，在第一年服用的泼尼松(或相当剂量的其他糖皮质激素)累计剂量为2300毫克(270~5800毫克)，患者同时服用其他DMARD治疗]，共对1414例患者进行分析。该研究结果显示，糖皮质激素可延缓X线骨质破坏出现。在一项名为COBRA的研究中，研究者采用较大剂量泼尼松治疗，并逐步递减剂量，同时合并使用MTX和柳氮磺吡啶(SASP)。结果显示，联合用药组患者疾病进展较单用SASP组缓慢。经过5年的随访，联合用药组患者每年病情进展的人数仅为单用SASP组的一半。但在此项研究中，对MTX的治疗作用未进行充分讨论。
在英国皇家学院Choy的研究中，研究者将467例病程短于2年的新发RA患者分成4组，分别为MTX组、MTX+环孢素A组、MTX+泼尼松组、MTX+泼尼松+环孢素A组，MTX剂量为15毫克/周;泼尼松连续服用9个月，第1~2周为60毫克/天，以后逐渐减量，第7~28周剂量为7.5毫克/天，再逐渐撤药，第35周时撤药完毕;环孢素A从第4个月开始服用，开始剂量为每日100毫克，以后逐步增加至3毫克/(千克·天)。患者每6个月检查1次，连续观察2年，随访是否有新发的骨质破坏出现。
这一结果显示，MTX+泼尼松组或MTX+环孢素A组患者骨质破坏的发生数仅为单用MTX组的一半。这提示，MTX联用泼尼松可减少骨侵蚀的发生，且具有持续的作用(随访期至停用泼尼松后1年)。
研究者认为，在早期RA患者中，存在治疗的“机会窗”，如果在这一时期早期联合用药，可以减少骨侵蚀的发生，而且具有持续的作用。但研究者同时指出，尽管MTX联用泼尼松可减少骨侵蚀的发生，但是要改善患者的生活质量，仍需要两种传统意义上的DMARD联用，因为它们具有协同作用。
▲相关不良反应研究逐步深入
激素引起的不良反应一直是令医师担忧的问题，但目前的系统评价表明，使用小剂量泼尼松(日剂量<7.5毫克)并不会引起人们所担心的很多不良反应。糖皮质激素引起的不良反应与剂量密切相关，一些不良反应，如骨坏死、激素性肌病、激素性精神症状和胰腺炎在小剂量激素治疗中罕见。
骨质疏松症是使用激素的一个非常明确的不良反应。尽管骨质疏松及骨折的、疗程密切相关的，但是目前有证据表明，即使每天使用2.5毫克泼尼松，也会增加骨量丢失和骨折的危险性。有研究提示，在服用糖皮质激素的患者中，即使骨密度处于较高的水平，也较容易发生骨折，这说明糖皮质激素相关骨折可能并不完全与骨密度下降有关。值得高兴的是，激素相关的骨质疏松目前已经可以被有效地预防。
为了进一步增加糖皮质激素的安全性和有效性，近年来，人们不断改进糖皮质激素的品种和制剂类型。其中较为理想的为亚硝基糖皮质激素(nitrosoglucocorticoids)和选择性糖皮质激素受体激动剂。
另外一种策略为改变糖皮质激素的剂型、工艺，使其释放特性更符合人体生理节律。目前一种新的泼尼松控释片已经进入Ⅲ期临床试验，这种控释片在临睡前服用，服药后4小时，药物才逐步释放，与传统的即释型糖皮质激素相比服用更方便。德国Buttgereit报告了该项临床试验的情况，288例RA患者被随机分成两组，一组采用控释的泼尼松，另一组采用传统的泼尼松制剂，药物剂量均为3~10毫克/天，观察期为3个月，记录与疾病活动有关的实验室和临床指标。
结果表明，用药2周时控释片组患者晨僵改善优于普通制剂组10%。至用药后3月，该优势更明显，缓释制剂组改善22.7%，而普通制剂组仅改善0.4%。作为炎性反应标志的IL-6水平，在缓释制剂组中降低30%，而普通制剂组无变化。
为了预防激素相关性骨质疏松，临床常用钙制剂、活性维生素D3、二磷酸盐来预防性治疗。本次年会上报告的一项研究显示，1，25-二羟维生素D3类似物可抑制前致炎细胞因子(前破坏性细胞因子)IL-17的产生，且能够抵抗糖皮质激素对抗炎细胞因子(抗破坏细胞因子)IL-4的抑制作用。因此，1，25-二羟维生素D3类似物可能通过对免疫系统的调节作用增加糖皮质激素的抗炎作用，同时又可减轻糖皮质激素导致的骨量丢失。
总之，近年来的实验研究和临床研究都强烈提示，糖皮质激素在RA治疗中的作用、地位以及它的长期疗效值得我们关注。