新型免疫抑制剂咪唑立宾

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咪唑立宾（mizoribine，简称MZR）是从霉菌Eupenicillum brefeldianum的培养液中分离得到的一种咪唑类核苷。作为一种嘌呤核苷合成抑制剂，MZR能特异性地抑制快速增长的淋巴细胞，如T细胞、B细胞的分裂和增殖，从而产生免疫抑制作用。
◆作用机制
MZR对核酸代谢中的嘌呤合成具有抑制作用。MZR作为一种前药，进入细胞后，可在腺苷激酶的作用下磷酸化，形成活性物质MZR－5’－单磷酸化物（MZR－5’－P），可以竞争性地抑制IMP脱氢酶和GMP合成酶，使细胞内的GMP减少，核酸的合成减少，从而进一步抑制细胞的增殖。由于增殖旺盛的淋巴细胞的GMP合成主要依赖于从头合成的途径，而几乎不经过补救合成途径，但中性粒细胞的GMP合成却可同时经两种途径进行，所以MZR对淋巴细胞的增殖有特异性抑制作用。
◆药动学
大鼠口服14C标记的MZR后，血药浓度1.5小时达峰值。4小时内，57％的药物以原形随尿排泄。24小时内，85％的药物以原形经尿排泄，9.7％的药物由粪便排出，约1％通过胆汁排泄。
肾功良好的肾移植者予单剂量MZR100毫克口服，Tmax约为2小时，Cmax为2.38微克/毫升，t1/2为2.2小时。
◆临床应用
MZR临床上用于抑制肾移植时的排斥反应，同时也可用于治疗狼疮性肾炎、类风湿性关节炎及肾病综合征等自身免疫性疾病。
肾移植：一项试验报道，27例肾移植患者，其中9例采用硫唑嘌呤、泼尼松龙合用抗淋巴细胞免疫球蛋白（ALG），7例采用环孢素、泼尼松龙合用抗ALG，11例采用环孢素、MZR合用抗ALG。结果表明：3种方案中12个月移植肾存活率依次为44.4％、57.1％和90.0％，说明本品与环孢素合用在抑制肾移植的排异方面具有协同作用，且其疗效优于传统的治疗方案。
狼疮性肾炎：一项为期24周的随机、单盲、安慰剂对照试验结果表明，采用MZR治疗狼疮性肾炎的总好转率为26.1％，显著高于安慰剂组（4.3％）。MZR组的血清肌酐水平和肌酐清除率显著改善，其他临床指标如尿蛋白、BUN、血清总蛋白水平均有改善的趋势。MZR和安慰剂组的不良反应发生率分别为16.0％和16.7％，无统计学意义（P＞0.05）。
类风湿性关节炎：一项为期16周的采用安慰剂对照的MZR治疗类风湿性关节炎的试验结果表明，MZR组总好转率为27.7％，显著高于安慰剂组（12.4％）。安全性研究表明，MZR和安慰剂组的不良反应发生率分别为32.7％和23.5％，MZR组的不良反应主要是出现胃肠道紊乱和过敏。
肾病综合征：一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，MZR治疗肾病综合征的总好转率为33.8％，显著高于安慰剂组（14.1％）。实验室检查表明，MZR组的尿蛋白水平平均降低25.2％，优于安慰剂组（10.0％）。MZR组和安慰剂组的不良反应发生率分别为13.6％和11.9％。
◆不良反应
动物毒性实验结果表明：MZR的不良反应有①摄食减少，体重减轻，撤药后不良反应可逐渐消失；②腹泻、便血、红细胞减少，停药后有恢复倾向；③治疗剂量下有致畸和致突变性，故妊娠和哺乳妇女禁用。