人类元基因组研究期待“中国劲舞”

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2月5日，《美国国家科学院院刊》(《PNAS》)网络版发表了中英两国5个机构联合完成的有关人类元基因组与健康的研究成果，在国际上引起较大反响，美国合众国际社及国内多家媒体纷纷进行了报道。人类元基因组其实是人类微生物组的另一种说法。近年来,对该领域研究的逐渐升温——包括人类元基因组计划的酝酿启动、有关元基因组重要研究论文的陆续发表，促使更多科研人员给予关注。日前，记者就相关问题采访了参加“人类微生物组国际研究联盟(IHMC)”筹备工作的上海交通大学系统生物医学研究院赵立平教授。
▲作用重要的“小不点儿”
“人体内共生的微生物多达1000多种，它们的基因总和叫‘微生物组’，也被称为‘人类元基因组’。”赵立平教授如数家珍地告诉记者：“人们一直认为，一个生物，不管是单细胞细菌还是像人类这样的高等生物，都是由基因信息控制其生老病死。”但是，越来越多的研究表明，人体的生理代谢和生长发育除受自身基因控制外，人体里共生的大量微生物的遗传信息也发挥着重要作用，它们所编码的基因数量是人体自身基因数量的50～100倍，相当于人体的“第二个基因组”。
正是这些共生在人体内、肉眼不可见的“小不点儿”们，对人体的免疫、营养和代谢等起着至关重要的作用。一方面，人体的健康状况发生变化，体内共生微生物的组成就会发生变化；反之，体内微生物组成的变化，也会导致人体健康状况的改变。因此，人体共生微生物的组成可以真实而准确地反映人体的健康状况。
鉴于了解到人类元基因组对人体健康的重要性，科学界积极开展了相关研究。如欧盟、美国和日本的科研人员相继启动了人类元基因组研究计划。赵立平教授特别提到，去年12月9～10日，英、美、法、中等国科学家在美酝酿成立“人类微生物组国际研究联盟(IHMC)”，计划今年4月联合启动“人类元基因组计划”，开始对人类元基因组的全面研究。这项被称为“第二人类基因组计划”的项目将对人体内所有共生的微生物群落进行测序和功能分析，其序列测定工作量至少相当于10个人类基因组计划，并有可能发现超过100万个新的基因，最终在新药研发、药物毒性控制和个体化用药等方面实现突破性进展。
▲关注慢性全身性代谢性疾病
去年12月美国《科学》杂志预测：人类共生微生物的研究将可能是国际科学研究在2008年取得突破的7个重要领域之一。赵立平教授谈到，当前对人类元基因组研究发现，肠道菌群结构的改变与失衡除会导致肠道疾病外，还与很多慢性全身性的代谢性疾病，如糖尿病、肥胖，甚至是癌症的发生有着密切关系。
过去一些找不到确切病原菌的肠道疾病，即非感染性肠道疾病（如肠易激综合征等），现在研究认为，肠道内微生物群落结构失调可能与其发生有重大关系。因而在治疗上，就可以选择一些改善肠道菌群失调的微生态制剂。
糖尿病原来仅仅被认为是糖代谢异常，现在研究却发现，菌群失调可能是造成糖尿病发生的一个影响因素。赵立平教授领导的研究小组发现，糖尿病模型动物肠道中的一些特定菌的数量有所变化——两种乳酸菌数量明显下降。国外也有研究报道，补充乳酸菌制剂能缓解模型动物的糖尿病症状。这“一减一加”的事实说明，肠道内某些种类的乳酸菌可能参与了糖尿病的发生发展过程。菌群的变化不仅是糖尿病的后果，也可能是糖尿病的诱因。
尽管肥胖受一定的遗传因素影响，但环境因素也对其产生重要作用。赵立平教授强调，菌群就是其中之一，即饮食结构改变产生的菌群结构异常可导致肥胖。美国学者Gordon及其同事近年来在肥胖与菌群关系的一系列研究上取得了突破性进展。他们发现，遗传性肥胖小鼠和瘦型小鼠肠道菌群的组成有明显差异，且肥胖表型可以随菌群在不同个体间发生转移；他们对人体的研究也获得了相似的结果。更令人兴奋的发现是，肠道菌群可以直接调节宿主脂肪存储组织的基因表达活性，使宿主增加脂肪的积累。这些研究有力地支持了肠道菌群在人类这样的“超级生物体”生理代谢中的地位。这从另一个角度证明，肥胖是人的基因和微生物基因共同作用的结果，甚至在某种程度上，后者的作用可能更大。
▲“中国舞”应能独领风骚
在世界各国对人类元基因组研究相继加大研究力度的同时，我国学者也不甘示弱。目前，围绕肠道菌群与感染性疾病的关系，由浙江大学第一附属医院牵头的国家“973”计划项目已经启动；在科技部和上海市的支持下，由上海交通大学系统生物医学研究院、中科院营养科学研究所和国家人类基因组南方中心等单位承担的中法肠道元基因组国际合作项目也已顺利启动；在上海市疾病控制中心(CDC)、闸北区CDC和卢湾区CDC的大力配合下，已经完成了1000多人的上海常住居民“营养、菌群与肥胖的病例对照研究”的现场体检和血液、尿液和粪便样品的采集工作，这是目前国际上规模最大的人类元基因组人群研究项目，备受国际同行关注。
但从整体来讲，我国的人类元基因组研究还处于起步阶段。如何充分利用我国的特有优势参与国际竞争，加快人类元基因组研究步伐，是需要我们认真思考的问题。在采访中，赵立平教授多次强调，我国目前具有多方面的优势，如果组织得当，在国际人类元基因组研究的大舞台上，应该能跳出一支支漂亮的“中国舞”。
优势之一：样本完整
当前，我国正在经历从营养不良到营养过剩的饮食结构转变，人体微生物群落结构相应发生变化，这在不同经济发展地区都有很好的样本，加之我国人口众多，不同民族、地区、生活习惯和疾病类型都会形成丰富多样的人体菌群结构，蕴涵十分丰富的基因资源。赵立平教授表示，“发达国家和地区已经经历完了饮食结构的改变，再想找到这样的样本很困难。”因此，我们更应加紧开展相关研究，弄清不同饮食结构和菌群变化对糖尿病、肥胖、癌症等重大疾病的影响，从而采取相应措施阻断或逆转慢性病增加的趋势。
优势之二：中医药
改变一个人的基因是困难的，而改变生活在人体内的微生物组成是相对容易国的传统医学有许多药物、疗法很可能是通过改变肠道菌群的结构、影响肠道的代谢来完成治疗作用的。因此，中医中药在人类元基因组研究中可能会扮演重要角色。赵立平教授认为，我们应把中药里一些能干预肠道菌群、调节人体健康、防治慢性病的优秀遗产，采用人类元基因组学、代谢组学、计算生物学等研究方法进行挖掘、整理，去粗取精、去伪存真，让国际社会能理解和认可这些药物和疗法的效果,这也是对国际医学发展的一个重要贡献。
优势之三：多学科团队
研究人类元基因组，不仅仅是一个基因测序的问题，更需要微生物学、人体生理学、生物信息学、计算机科学等多学科的联合攻关，来进行其功能研究，是一场场高难度的“集体舞”。在过去几年里，我国科学家以共同感兴趣的项目为纽带，形成了一支多学科交叉的研究团队，并与国外一流的研究机构建立了很好的合作关系，使得我国元基因组研究形成了“测序与功能并重，基础与临床同步”的重要特色，在国际人类元基因组研究中独树一帜。赵立平教授强调，这次发表在《PNAS》上的研究成果就充分展示了多学科交叉研究的威力：来自我国上海交通大学系统生物医学研究院、浙江大学第一附属医院、国家人类基因组南方研究中心和中科院武汉物理与数学研究所和英国帝国理工大学5个机构组成的多学科交叉研究国际团队，经过近3年的联合攻关，通过对一个四世同堂的中国家庭7位成员的肠道微生物组成和人体代谢特征进行详细分析，初步鉴定出肠道内参与人体代谢过程的一些重要的功能细菌，为深入理解菌群参与人体健康的机理奠定了很好的基础，也为功能元基因组学提供了很好的方法。
赵立平教授强调，正如中医所说的“上工治未病”，当前对疾病的预防和早期干预比治疗更加重要。通过早期发现微生物群落的变化来预测和预警疾病的发生；在疾病的早期发病阶段，通过纠正菌群的失衡加以干预，成本低且效果明显。因此，我国应积极发挥自身的独特优势，在人类元基因组研究的国际竞争中占据制高点，为促进人类健康做出重要贡献。