短程抗菌治疗——肺部细菌性感染治疗的新策略

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细菌感染抗菌治疗的疗程多长为宜缺少高级别的循证医学证据。近年来认识到，不适当的延长抗菌治疗疗程、增加抗菌药物的暴露时间是造成耐药率上升的重要危险因素。随着快速起效的新型抗菌药物的出现、抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）研究的深入、合理用药剂量的确定以及避免抗菌药物耐药理论和方法的逐步建立，短程抗菌治疗作为抗菌药物合理应用的一种新策略应运而生，目前已在许多感染性疾病中进行研究或已经被广泛倡导使用，除上呼吸道、泌尿道和肠道非威胁生命的感染外，还在肺部感染、复杂性腹腔感染、心内膜炎和导管相关的感染以及伤寒等严重感染治疗中进行了短程抗菌治疗的研究，其中对肺部感染的研究最引人注目。
▲循证医学证据
慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）：1974年~2003年至少有26项临床试验共9322例患者接受对照研究，采用的药物主要有β-内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类。研究方案基本分两类，一是同种类药物短程与标准疗程的对照；二是短程治疗不同种类药物间的对照。结果表明，3~5天短程治疗与8~14天标准治疗相比较，其疗效大多相似。多数研究结果表明，短程治疗是可行的。
社区获得性肺炎（CAP）：有研究者比较了530例CAP患者使用左氧氟沙星750毫克，每天1次，共用5天与500毫克，每天1次，共用10天的疗效与安全性，结果显示两组临床有效率分别为92%和91%，细菌清除率分别为93%和92%；对较严重的CAP患者其临床有效率也分别达到91%和85%；第三天时退热患者的比例短程组高于标准疗程组；不良反应（总发生率、类型和分布）两组比较无明显差异。
呼吸机相关性肺炎（VAP）：VAP向来被认为治疗难度大，抗菌疗程一般大于两周。但最近欧洲一项多中心、随机对照研究结果显示，除铜绿假单胞菌等非发酵菌感染外，抗菌治疗8天和15天两种疗程组的病死率为19%和17%，复发率为29%和26%，无明显差异。而短程治疗组无抗菌药物天数显著多于长程治疗组，在复发病例中多耐药革兰氏阴性杆菌的频率显著减少。美国胸科学会（ATS）新修订的医院获得性肺炎处理指南中明确指出，只要证明病原体不是铜绿假单胞菌，而且对初始治疗有良好的反应，那么初始经验治疗应努力将疗程从传统的14~21天缩短为7天。
▲治疗指征探讨
短程治疗适用指征目前尚未明确界定，但有研究者所概括的短程治疗成功的必要因素实际上就代表了选择短程抗菌治疗时需要考虑的指征。
宿主：免疫机制健全，白细胞数在正常范围内，血清白蛋白水平正常，机体水合状况良好，患者依从性好；病原体：胞外菌处于迅速繁殖期，对所选抗菌药物敏感，自发突变率低；感染部位：药物易于进入，无异物存在，非威胁生命的感染，单一病原体所致感染，非封闭腔隙，无不利于药物作用的组织环境因素，早期感染；药物：杀菌剂，迅速起效，不会诱导突变，易穿透至组织，能作用于非分裂相细菌，不受病灶不利状况（如pH值）的影响。
▲进一步研究的问题
首先是初始经验性治疗必须适当和足够：应根据不同类型感染和可能的病原体以及对临床病情严重程度的评估，参考指南和当地抗生素药敏监测资料，给予患者以适当和足够的抗菌治疗，才能使大多数患者及早获取预期疗效，才有可能实现短程治疗。
能否最终实现短程治疗需要视治疗反应而定：除前述指征外，最终能否实现短程治疗取决于治疗反应。所以密切观察和评价治疗反应是十分重要的。目前虽然尚无实施短程治疗的临床病情评价系统和方法，但至少要求达到促使患者就医的主要症状和体征显著改善，炎症反应的主要实验室指标已经恢复。
药物剂量的选择：目前虽然没有规定短程治疗的药物剂量，但是部分临床试验采用了高剂量，如左氧氟沙星750毫克/天，1次给药；儿童阿莫西林每天90毫克/千克，分两次给药，似乎可获得更好的治疗效果。但高剂量既要符合药物PK/PD的要求，又要避免不良反应的增加，何种剂量更为合适仍待进一步探讨。
短程治疗的“极限”：除高剂量阿奇霉素单剂治疗作为一种特例外，目前倾向性意见是治疗AECOPD不短于3天，CAP不短于5天，VAP不短于7天。美国最新的CAP指南中主张疗程不短于5天，或热退后2~3天；欧洲的指南中认为短程治疗的安全性尚不能肯定；日本的指南要求尽量缩短疗程。因此，“极限”的限定是必要的，而实际疗程需视临床情况而定。
进一步开展短程疗法药物经济学和防控细菌耐药的研究：节省医疗费用和减少耐药是短程治疗的两项最主要的“理论”优势，但实际效果目前研究尚少，特别是能否有效减少和防止细菌耐药，其研究难度很大，需要在研究设计上更具科学性和可操作性。今后应加强临床和基础研究，进一步从机制和防止耐药菌传播等方面作出更加令人信服的回答。