我国结核疫苗研究：立足国情期待突破

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结核病是一种古老却依然严重影响人类健康的传染病，我国肺结核发病人数和死亡人数一直位于各种法定传染病之首。全国有450万例结核病患者，每年有130万例新增病例，死亡人数达13万人。此外，还有近6亿例结核杆菌感染者。根据世界卫生组织（WHO）和我国流行病学调查资料显示，结核杆菌感染者中有10%的人终生会发生结核病，如不采取有效的控制措施，这部分人将是结核病控制的一个重大负担。人类要最终战胜结核病，必须依赖有效疫苗。我国结核疫苗研究必须立足于特定的国情和感染状况，研发出更多具有自主知识产权的新产品。
▲研究方向
结核疫苗研究是采用不同免疫策略来预防同一病原体所致疾病的不同类型疫苗研究，这在疫苗研究史上绝无仅有，但可能是人类战胜结核病的必经阶段。
现行疫苗：目前惟一可用的结核疫苗——卡介苗（BCG）被列为我国计划免疫疫苗，在新生儿中广泛接种。卡介苗对婴幼儿重型结核病有显著预防效果，但对全人群的总体保护效果不佳，主要体现在两大方面：一是BCG保护效果差、有效保护时间短、对成人无保护效果；二是BCG仅能预防原发感染，对已感染结核杆菌的个体几乎无预防作用，即BCG不能控制新结核病例的增长。
新型疫苗：针对上述BCG本身的缺陷以及我国的疫情状况，我国结核疫苗研究正由早期单一寻找优于BCG的替代疫苗，逐渐过渡到针对不同人群的预防需求、研究不同类型的结核疫苗，这也是当前国际结核疫苗研究的大方向。当前，我们至少需要3种不同类型的结核疫苗。
BCG替代疫苗这类疫苗可预防结核杆菌原发感染，最终战胜结核病。但限于当前人类对结核病的认识，这将是个长期过程，现阶段主要作结核病发病机制和免疫保护机制的基础性研究以及新型疫苗的探索性研究。
初免-加强疫苗这类疫苗可加强BCG的保护效果或延长BCG的保护时间，有望作为替代BCG出现前的有效补充，提高现行疫苗对成人肺结核的保护效果。这方面研究近年来在国内外均颇受重视，特别对结核病低负担国家，初免-加强疫苗被认为是现阶段有效控制结核病的最佳方式之一。
已感染人群用疫苗这类疫苗可预防结核杆菌潜伏感染者发生结核病，也可能作为活动性结核病的辅助治疗性疫苗。我国有近6亿结核杆菌感染者，其中10%的人终生会发生结核病，其发病率高、人数庞大，因此，我国现阶段特别需要结核杆菌潜伏感染人群的预防用疫苗，此种疫苗最有可能在短期内对我国结核病控制产生巨大影响。但我国结核病控制人力、物力均有限，欲对所有结核杆菌感染者实施预防，没有必要也不可能实现。因此，对结核杆菌潜伏感染者的有效预防应以有效筛选为前提，即从6亿结核杆菌感染者筛选出真正需要预防的结核病高危人群（约占10%），这就要求争取研究出灵敏度高、特异性强、简便、易行、适于大规模筛查的筛选方法。
▲研究类型
根据前述疫苗研究方向，我国正在研究的结核疫苗主要包括四大类：减毒活疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗和全菌体灭活疫苗。
减毒活疫苗：减毒活疫苗包括重组BCG（rBCG）、减毒分枝杆菌疫苗（如营养缺陷株）和其他分枝杆菌载体或病毒载体疫苗。其中，rBCG主要用于初免疫苗，用以预防结核杆菌的原发感染。目前这类疫苗研究最多，大部分研究以经典的结核杆菌保护性抗原为基础，另有部分研究者正在进行一些探索性研究，准备在rBCG中引入保护性更好、安全性更高的抗原。其他分枝杆菌载体或病毒载体疫苗，包括以耻垢等分枝杆菌为载体和以腺病毒、痘苗病毒为载体表达具有强免疫原性的结核杆菌抗原的疫苗，可用于BCG接种后的加强免疫。营养缺陷性MTB等减毒活疫苗，由于存在变异后返祖的可能性，研究受到一定制约。
亚单位疫苗：亚单位疫苗安全性好，但须与佐剂联用才能有效，通常用作初免-加强疫苗。目前亚单位疫苗所用的抗原多为结核杆菌保护性抗原，主要包括结核杆菌分泌蛋白（多由RD1区基因编码）和细胞壁蛋白。另外，近年来休眠期结核杆菌表达的抗原物质开始受到重视，部分研究采用几个保护性抗原或抗原表位疫苗。
DNA疫苗：近年来DNA疫苗是我国研究的热点，参与的机构和研究的品种均较多，通常用作初免-加强疫苗或治疗型疫苗。
灭活分枝杆菌疫苗：这类疫苗安全性好，临床试验证实对结核病患者有辅助治疗作用，具有良好的免疫调节作用，可用于潜伏感染者的预防。
▲研究水平
我国目前已完成一系列结核杆菌特异性抗原的克隆表达和鉴定，并选择几种具有较强免疫调节作用的佐剂进行验证；引进或构建了若干穿梭质粒载体，成功构建几株rBCG；引进或构建几种DNA疫苗载体；并通过集成、创新，运用rBCG、特异性蛋白与佐剂的联合应用、表位嵌合基因重铸天然蛋白分子（ECANS）的设计理念以及多价DNA疫苗构建等技术手段，研制了一系列新型结核疫苗。
目前，rBCG已完成构建等基础性研究，并初步完成临床前效力学评价和安全性评价，有望在近期进入临床评价。
有若干个亚单位疫苗已通过小鼠和豚鼠的初步药效学评价和部分安全性评价，并显示出对结核病有较好的保护效果，在通过进一步效力学验证和免疫毒理等安全性评价后，有可能在近年进入临床研究。
DNA疫苗尽管具有良好的发展前景，但结核DNA疫苗安全性的最终解决依赖于核酸疫苗的整体发展，而且，我国目前报道的DNA疫苗免疫保护效果难以超过BCG。研究人员在努力研究免疫原性更强、安全性更高的DNA疫苗载体和抗原的同时，还十分关注结核DNA疫苗的安全性，并关注DNA疫苗的给药途径和免疫效果之间的关系等系列问题。
我国用于结核杆菌潜伏感染者预防的灭活分枝杆菌疫苗研究也取得阶段性成果，目前已有1个灭活耻垢分枝杆菌疫苗完成Ⅰ期临床研究，拟于近期启动Ⅱ期临床研究。