靶向疗法是肾癌治疗主要发展方向

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肿瘤学界学术盛宴——2008年第44届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会不久前在美国芝加哥召开。在此届大会上，肾癌治疗的热点主要集中于进展期肾癌的靶向治疗。先前用于肾癌治疗的索拉芬尼、舒尼替尼、替西罗莫司及贝伐单抗等进一步得到临床研究与论证，先后更新了一些临床试验的最新结果，同时也有新的靶向药物得到重视，如Everolimus等相关的研究结果；还提示联合用药是今后靶向治疗的发展方向。
▲现有靶向治疗药物显示良好效果
由于数项关于晚期肾癌治疗的多中心随机对照Ⅲ期临床试验获得了精彩结果，2007年欧洲泌尿外科学会(EAU)和美国国立综合癌症网络(NCCN)制定的《肾癌诊治指南》都推荐将索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗联合α干扰素(IFN-α)、Temsirolimus作为转移性肾癌的一、二线治疗用药。此次ASCO年会上针对这些靶向治疗药物都有进一步的研究报告。
德国Johannes-Gutenberg大学Beck等总结了欧洲11国索拉非尼治疗晚期肾癌的经验。该开放标签、非对照临床研究纳入1155例不能接受细胞因子治疗或治疗失败的晚期肾癌患者。结果显示，采用索拉非尼治疗后，患者中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。在北美进行了索拉非尼治疗晚期肾癌扩大临床试验(ARCCS)研究发现，在>65岁与≤65岁的患者中,索拉非尼的疗效和毒副反应发生率均无显著差异。美国得克萨斯州卫理公会教派医院Amato等的研究再次表明,增加给药剂量可以提高索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效。
去年ASCO年会上的Ⅲ期临床试验显示，舒尼替尼与IFN-α一线治疗转移性肾癌患者,中位PFS分别为11个月和5个月。在此届年会上，美国杜阿尔特希望之城癌症中心Figlin报告了该临床试验的结果。舒尼替尼组和IFN-α组总生存率（OS）分别为26.4个月与21.8个月，排除IFN-α组中接受其他治疗交叉所带来的影响因素，两组患者OS分别为26.4个月与20.0个月。研究者评价的舒尼替尼组与IFN-α组客观有效率分别为47%与12%。
意大利国立肿瘤研究所Bajetta等报告了贝伐单抗联合IFN-α治疗老年转移性肾癌患者的安全性及疗效。研究共纳入649例患者,对327例给予贝伐单抗联合IFN-α治疗,对322例给予IFN-α联合安慰剂治疗。以65岁为标准,将患者分为≥65岁组(239例)和<65岁组(410例)。结果两组总毒副反应发生率相同,但≥65岁组≥3级毒副反应发生率高于<65岁组。两组中应用贝伐单抗联合IFN-α治疗者毒副反应发生率分别为66%与58%,安慰剂联合IFN-α治疗者毒副反应发生率分别为48%与45%。贝伐单抗联合IFN-α与安慰剂联合IFN-α治疗者的PFS分别为10.2个月与5.4个月。
美国克利夫兰临床医学中心Taussig癌症中心Wood等针对抗VEGF靶向治疗失败后的转移性肾癌患者，总结了Temsirolimus(TEM)治疗的安全性和疗效。研究者的结论是，对接受抗血管生成治疗失败后的转移性肾癌应用TEM是可行的。
▲新靶向治疗药物带来新希望
在此届年会上,数项研究讨论了肾癌新靶向治疗药物的疗效,其中有关依维莫司(Everolimus)的报告是一个新的亮点，另外还有关于Pazopanib的研究报告。
RECORD-1研究组的Motzer等进行了一项随机双盲多中心Ⅲ期临床试验,评价了依维莫司联合最佳支持治疗(BSC)对多激酶抑制剂治疗失败的转移性肾透明细胞癌的疗效。该研究患者入组条件为多激酶抑制剂(索拉非尼、舒尼替尼或两者序贯)治疗失败后6个月内的转移性肾透明细胞癌,或贝伐单抗、细胞因子治疗失败者。研究者认为，该临床试验证实依维莫司可延长多激酶抑制剂治疗失败肾癌患者的PFS,但在依维莫司应用期间需给予支持治疗。另外，美国得克萨斯州卫理公会教派医院Jac等的Ⅱ期临床试验也表明,依维莫司治疗转移性肾癌,可以延长患者PFS和OS，患者耐受性良好。
Pazopanib是以血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板来源生长因子受体(PDGFR)、c-Kit为靶点的口服抗血管生成剂。美国得克萨斯BaylorSammons癌症中心Hutson等进行了一项Ⅱ期临床试验，显示该药治疗转移性肾癌具有一定的疗效。
▲新联合方案指示新方向南推荐将索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、Temsirolimus用于转移性肾癌治疗,这些靶向治疗药物尽管明显改善了晚期肾癌患者生存质量、延长了生存期，但各项临床研究结果中存在的最大问题是CR率太低,这就需要进一步探寻最佳联合治疗方案以提高治愈率。此届年会上报告的一些联合治疗方案值得借鉴。
索拉非尼+贝伐单抗。美国Vanderbilt大学医学中心Puzanov等进行了一项索拉非尼联合贝伐单抗治疗转移性肾癌的Ⅰ期临床试验。结果显示，48例患者中45例(92%)治疗后出现不同程度肿瘤缩小,中位PFS为14个月。4例患者由于毒性反应中止治疗。研究还显示，贝伐单抗似乎增加了已知的索拉非尼毒性反应(如手足皮肤反应、食欲减退、高血压、疲乏)。
索拉非尼+依维莫司。美国克利夫兰临床医学中心Rosenberg等进行的Ⅰ期临床试验初步显示,索拉非尼联合依维莫司对转移性肾透明细胞癌具有临床疗效。主要毒副反应为既往伴有痛风的患者出现4级血尿酸升高，既往患有胰腺炎的患者出现3级血脂肪酶升高。
贝伐单抗+依维莫司。美国E.K.Shriver中心的Whorf等报告，对于舒尼替尼或索拉非尼一线治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者,可应用贝伐单抗联合依维莫司治疗。这项Ⅱ期临床试验纳入59例转移或不可切除的局部复发肾透明细胞癌患者。研究者认为，患者对贝伐单抗联合依维莫司治疗耐受性良好，同时发现该联合疗法对舒尼替尼或索拉非尼一线治疗失败患者的疗效优于既往未接受全身治疗者。
从以上报告可以看出，不同靶向药物联合应用，或靶向药物联合其他药物，可能是治疗晚期肾癌的未来方向。此外，此次会议的主题就是帮助患者改善生活质量，靶向药物在给患者带来益处的同时也带来了新的问题，尤其是抗血管生成类靶向治疗药物引起的心血管毒性应引起大家的重视，决定治疗方案前充分了解患者的既往病史和患者的身体状况、及时处理治疗中出现的各种毒副反应都至关重要。