降脂治疗:指南与现实到底有多远

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根据世界卫生组织的报告,每年全球因冠心病和卒中死亡的人数为1750万例,在每3例死亡的人中就有1例死于心血管疾病,居死因首位。在我国,冠心病和卒中同样是重要的致死和致残原因,1998年的统计数字显示有260万人死于心脑血管疾病,平均每13秒就有1人。因此控制冠心病的蔓延已成为维护国人健康的重中之重。
血清胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是冠心病最重要的独立危险因素之一。从20世纪60年代开始,在全球进行的多项降低胆固醇、防治冠心病的研究表明,血浆胆固醇每降低1%,冠心病事件发生危险将降低2%。
一直以来我国降脂治疗都是遵循国外指南进行,随着我国人群流行病学数据的积累和循证医学证据的不断更新,2007年适合我国国情的《中国成人血脂异常防治指南》(下简称《指南》)正式出台。然而,我国临床血脂的控制状况离指南的要求还相差很远,血脂异常的知晓率、治疗率和达标率很低,医务人员对调脂治疗的了解程度也有待提高。因此,加大推广《指南》的力度,学习、领会、宣传、贯彻《指南》非常必要。
一、2007血脂指南关于血脂达标的要点介绍
动脉粥样硬化性疾病发病的基本过程为,血浆中LDL-C进入血管内皮下层,在血管壁内滞留并被修饰,被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞,最后不断堆积发展为动脉粥样硬化斑块。实验室研究、流行病学调查和大规模临床试验结果均支持LDL-C是动脉粥样硬化的始动和持续进展的基本要素,降低LDL-C可降低心血管事件和心血管死亡。因此我国指南明确指出,降脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平。
新指南的基础是根据心血管病的综合危险决定开始血脂干预的切点和干预的强度。不同危险人群开始药物治疗的LDL-C水平以及需达到的目标值有很大的不同(表1)。高危人群规定LDL-C应<2.6 mmol/L,与ATPⅢ相同。但对于极高危人群,治疗目标值定为LDL-C<2.07 mmol/L,与欧洲心血管疾病预防指南规定糖尿病合并缺血性心血管疾病者LDL-C应降至2.0 mmol/L以下的目标相同,高于ATPⅢ提出的可选择标准1.8 mmol/L。
二、血脂达标与冠脉事件减少之间的必然联系
20世纪后期在冠心病防治史上具有里程碑意义的5项大规模临床试验(4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和APS/TexCAPS研究)证明,使用他汀类药物大幅度降低LDL-C,可使冠心病死亡率、心血管事件发生率和致残率明显下降, 即血清LDL-C水平与冠心病危险之间呈对数线性关系。
在此基础上,近几年相继完成的稳定性心绞痛强化降脂研究(TNT、IDEAL、AVERT研究)将LDL-C降至100 mg/dl、极高危患者强化降脂研究(MIRACAL、PROVE-IT、A to Z 研究Z阶段)将LDL-C降至80 mg/dl左右甚至更低,可进一步降低高危或极高危冠心病患者心血管事件发生率,降低所有原因病死率26%,降低心血管病死率26%。由此提出了强化降脂治疗概念。
动脉粥样硬化斑块的形成、发展和消退是一个动态变化过程,多种因素可以促进或控制、逆转动脉粥样硬化进展。近年来研究显示,应用他汀类药物将血浆LDL-C控制到1.9 mmol/L以下时,动脉粥样硬化斑块的进展即可停止。定量冠脉造影临床试验的荟萃分析显示,将血浆LDL-C水平降低44%,可以阻止动脉粥样硬化的进展。斑块影像学研究(REGRESS、REVERSAL、ASTEROID、METOR研究等)用事实回答了在他汀类药物积极降低LDL-C的基础上,强化降脂治疗对粥样斑块具有延缓、阻止或逆转作用。
基于循证医学针对不同危险人群确定血脂目标值,是我国指南制定和冠心病临床实践中遵循的基本原则。降脂达标即意味着更好地降低心血管病事件和心血管病死亡发生率及总死亡率。临床医生不仅需要理解目标值,更重要的是理解治疗达标对减少临床事件有十分重要的意义。
三、指南与现实的差距
虽然大量循证医学证据和各国指南均强调降脂达标可使临床最大获益。但流行病学调查显示,无论欧美国家还是我国,指南与临床实践仍有很大差距。
2006年第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究表明,依照2007年《中国成人血脂异常防治指南》推荐的LDL-C目标值,血脂控制总达标率为50%,随着危险分层增加,达标率下降,低危、中危、高危和极高危组达标率分别为91%、77%、49%和38%。已服用他汀类药物的患者,总达标率仅为36%,其中低危、中危、中高危、高危和极高危组达标率分别为86%、70%、66%、39%和23%,高危和极高危组患者达标率反而最低。上述调查结果提示,降脂治疗任重道远。
对我国10余个城市三级医院的1000余位医师(50%为心内科医师)进行调查显示,仍有36%的医师不了解降脂治疗的首要目标,35.6%对血脂检测对象不清楚,25.4%依据化验单参考值诊断血脂异常,9.3%使用中药降脂,约40%不知道血脂复查时间,27%不了解安全监测指标。
降脂治疗现状与达标值的差距,可能与患者、医师或医疗机构、药物和社会经济条件等多因素有关,主要包括患者依从性差、医师对降脂益处认识不足、患者经济条件、药物效价比等。加强医务工作者对那些依从性较差患者的教育可能是较好的方法。医师的再教育对规范降脂治疗、提高达标率和患者依从性有重要影响。
四、客观评价指南与临床实践的关系
应指出,临床实践中应用大规模试验的结果时,应考虑效果与安全性之间的平衡,及患者的经济情况和依从性。
要将LDL-C大幅度降低,达到指南规定的标准,需要应用较大剂量的药物。随着降脂药物剂量增大,药物不良反应或毒副作用也会增加。目前每种降脂药物应用到何种剂量可发挥最大降脂疗效,同时又不会产生严重不良反应还不清楚。他汀类药物常规剂量引起的肝酶升高几率仅为0.5%~2%,肌病发生率仅为0.1%~0.2%,横纹肌溶解症仅为<1/百万处方。药物降脂作用与剂量的增加并不成正比,他汀类药物剂量每增加1倍其降脂疗效仅增加6%,但药物不良反应却呈剂量依赖性增加。
因此,在强调降脂治疗的同时,不应盲目以增加药物剂量为主要手段,应根据指南推荐,在治疗前根据患者的危险因素、并发症和临床情况进行危险分层,对于高危和极高危患者采取积极治疗,而对于中、低危患者,达到指南推荐的相应LDL-C治疗目标值即可。尽管他汀类药物单独应用非常安全,但对于高危人群,同时接受多种药物联合治疗,药物相互作用在很大程度上增加了他汀类药物不良反应发生的可能。因此,临床医生不仅要坚持强化降脂治疗策略,同时要密切监测降脂治疗的安全性。
五、药物的联合应用
对于血脂异常升高的高危和极高危患者,单用他汀类药物很难将LDL-C降至指南推荐的目标水平。为了提高血脂达标率,同时降低不良反应的发生率,降脂药物的联合应用是一种合理途径。他汀类与贝特类合用有很好的降脂作用,但副作用增加,肌溶解危险增加,应用尚须谨慎。
动物试验证实,肠道胆固醇高吸收者伴随有肝细胞内胆固醇合成酶活性下调,他汀对这类个体LDL-C降低的作用较一般人群差。胆固醇吸收抑制剂依折麦布口服吸收后可有效抑制胆固醇吸收,同时促进肝脏LDL受体合成,加速LDL代谢。荟萃分析显示,依折麦布与他汀类合用,比单用他汀类药物可使LDL-C进一步降低18%~24%,甘油三酯(TG)进一步降低10%,HDL-C进一步升高5%。无论单用或与他汀类联用均有很好的安全性和耐受性。
虽然2007年公布的ENHANCE研究中依折麦布与他汀类药物的合用没有获得预想的临床获益证据,但是该临床试验证实了两药合用降低LDL-C的作用更强,也证实了该药物的有效性和安全性。研究者认为,入选患者不当和选择事件终点不当可能是该试验结果阴性的原因之一。所以今后应进一步探讨两药合用降低LDL-C后,是否可使患者获益。
表1 血脂异常患者调脂治疗的总胆固醇(TC)和LDL-C治疗目标值
危险等级 治疗目标值(mmol/L)
低危(10年危险性<5%) TC<6.22 LDL-C<4.14
中危(10年危险性5%~10%) TC<5.18 LDL-C<3.37
高危(冠心病或冠心病等危症,或10年危险性10%~15%) TC<4.14 LDL-C<2.59
极高危(急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病) TC<3.11 LDL-C<2.07