胃癌辅助化疗临床研究的现状与展望

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胃癌的治疗手段中，目前无非手术、化疗、放疗、中医药治疗以及靶向治疗，除手术外，其他治疗方法一概被称作辅助治疗。辅助化疗（adjuvant chemotherapy）特指可见肿瘤被完全切除后所给予的附加治疗。如肿瘤切除术后仍有病灶残留的化疗，则不能称作“辅助化疗”，如果将化疗用于手术之前即为新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy）。辅助化疗和新辅助化疗的范畴划定，实为外科手术时代的产物，如中医之方剂构成，手术为“君”，化疗则为“臣、佐、使”。
▲效果存在争议
胃癌辅助化疗由来已久，但对其效果一直存有争议。就现状而言，辅助化疗目前仅仅是对根治性手术的辅助治疗，实际效果亦未明确。所谓根治性手术，就是肿瘤被完全切除，无可见病灶。胃癌辅助化疗的经验来源于晚期胃癌的化疗。有关胃癌辅助化疗的报告最早来源于上世纪六十年代，以日本报告居多，所用药物多为丝裂霉素C（MMC）以及口服氟尿嘧啶类药物、噻替派等。日本首先将MMC单药辅助化疗与单独手术组进行比较，肯定了MMC组较单独手术组具有生存优势，并成为日本胃癌辅助化疗临床研究的标准对照。其后在1986年报告了344家医院共入组的3033例胃癌辅助化疗的前瞻性随机对照研究结果，随访超过5年者有2873例。患者随机分为单纯MMC静脉推注组、单纯替加氟口服组和联合化疗组。结果发现，总体看三组间5年生存率无显著差异，联合化疗组5年生存率相对较高，但仅限于III期、有浆膜侵犯和淋巴结转移的患者。该方案也成为日本推荐的胃癌辅助化疗方案，也在包括我国在内的胃癌高发国家广为使用。
日本一直在积极探索用口服氟尿嘧啶类药物进行辅助化疗，口服氟尿嘧啶类制剂也不断被推出，先后进行了多项临床研究。最近有研究者报告，一种口服氟尿嘧啶类药物S-1在II期和III期胃癌患者根治性切除（包括D2淋巴结清扫）术后辅助治疗中取得了令人兴奋的结果。该研究共有1059例胃癌患者入组，随机分为S-1化疗和单纯手术组，患者3年总生存率分别为80.1%和70.1%，S-1组的死亡危险度为0.68，3度和4度骨髓毒性并不常见。该研究尚需要进一步延长随访时间，以便在引入临床实践之前确定其效果。
▲东西方在争议中达成共识
在胃癌辅助化疗领域，东西方一直存在争议。西方国家多倡议术后进行放化疗，其依据主要是美国的组间试验（INT-0116）的研究。该研究证实氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合放疗组总生存率有所改善。从中位生存期看，单纯手术组为27个月，而放化疗组则为36个月，死亡和复发的危险比分别为1.35和1.52，有40%的患者出现3/4度毒性反应。该研究受到很多批评，一是治疗中并发症多，二是研究方案推荐的第二站淋巴结（D2淋巴结）清扫比例低。
从近几年东西方，尤其是日本和欧美国家相关专家沟通的结果看，相互之间达到了理解和默契。一方面，东方国家承认欧美国家做到D2淋巴结清扫存在一定难度，主要和患者肥胖比例高、操作难度大有关；另一方面，西方国家也意识到手术并发症多和淋巴结清扫程度不足，围手术期死亡率高。在后来设计的临床研究中多将D1+作为标准手术方式。所以，对INT-0116研究的认识就是术后辅助放化疗可补偿手术尤其是淋巴结清扫程度的不足。韩国Kim等人将INT-0116的试验在韩国进行了重复，并进行了分层分析，证明对于术后病理分期为T1~2N0者行辅助放化疗无意义，仅对T3~4N0或者T1~4N+者方可延长生存和减少局部复发。
依据我们的体会，手术病理分期为T1N0M0的胃癌患者可以不接受辅助治疗。所有达到根治（R0）切除的T2N0期患者，如果存在高危因素（即肿瘤低分化或组织学分级高、淋巴管浸润、神经浸润或年龄小于50岁），术后可考虑接受辅助性放化疗（以5-FU为基础的化疗/放疗）；没有高危因素的患者可以观察。所有达到R0切除的II期和III期胃癌患者术后可进入临床研究；IV期胃癌患者应接受以治疗。
▲分析问题原因，关注热点领域
2008年有研究者报告了意大利癌症研究协作组（GOIRC）一项III期随机对照研究的结果。该研究采用PELF方案（顺铂、表阿霉素、氟尿嘧啶和亚叶酸钙）进行胃癌术后辅助化疗，结果发现该方案用于胃癌根治性切除术后辅助化疗总生存期和无病生存期无显著作用。值得注意的是，PELF方案对进展期胃癌疗效非常令人鼓舞。该研究不但证实PELF方案用于辅助化疗不能改善患者生存，而且提示进展期胃癌的研究结果未必能嫁接到辅助化疗中。
近年有不少荟萃分析在对胃癌辅助化疗的随机对照临床研究结果进行分析，结果多为阴性结果，少数认为化疗有效，但局限于某些亚组。多数荟萃分析纳入了东西方的患者资料，包括不同的化疗方案，不同的手术方式，结论也模棱两可。至少说明该领域研究存在如下问题：①荟萃分析的结论未必较严格设计的随机对照研究可信；②胃癌治疗尤其是手术作为目前最为重要的干预因素，存在很大差异，荟萃分析必须分层分析才能得出实用、有意义的结论；③不同的药物混同分析很难得出有价值的结论。鉴于此，胃癌辅助化疗的研究尚需要进一步细化。
需要关注的另外一个热点就是围手术期辅助化疗。英国胃癌静脉辅助化疗研究会（MAGIC）的研究探讨了表阿霉素、顺铂和氟尿嘧啶对可切除胃食管癌围手术期化疗的价值。中位随访4年后，围手术期化疗组和单纯手术组分别有149例和170例患者死亡。前者总生存率提高(5年生存率分别为36%和23%，有显著性差异)，无进展生存期延长。MAGIC研究首次证实胃癌患者围手术期化疗可提高长期生存时间。
纵观胃癌辅助化疗的历史和现状，笔者认为未来该领域的研究方向包括：①将手术、病期、化疗方案分层进行临床研究或分析，可筛选出可能受益的患者人群；②探讨更加符合胃癌特点的治疗方式，包括生物治疗、免疫治疗、靶向治疗等；③探讨化疗药物的合理、适时、适量应用。