噻托溴铵心血管安全性受肯定

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今年9月份，美国Wake Forest大学医学院Singh教授在《美国医学协会期刊》（《JAMA》）发表的Meta分析结果显示：使用吸入性抗胆碱能药物治疗的慢性阻塞性肺病（COPD）患者，发生心血管死亡、心律失常和卒中风险的复合风险显着增高。因此，在2008年欧洲呼吸学会（ERS）年会上公布的UPLIFT（探讨噻托溴铵的潜在长期效应影响）研究最新结果让参会学者十分关注。庆幸的是，这一最新研究结果得出了与Singh教授不同的结论，对抗胆碱能药物的心血管安全性给予了有力肯定：与安慰剂相比，噻托溴铵并未增加COPD患者的心血管死亡风险。
据《JAMA》报道，Singh教授等分析了采用吸入性抗胆碱能药物（异丙托溴铵或噻托溴铵）治疗COPD的17项随机对照试验的14783例患者。统计结果表明，7472例使用该类药物的患者中有135例（1.8%）、7311例接受对照治疗的患者中有86例（1.2%）发生主要终点，即心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点（P＜0.001），提示吸入性抗胆碱能药物显著增加心血管病死亡和心肌梗死风险，不显著增加卒中风险。在次要终点方面，吸入性抗胆碱能药物组共死亡149例患者（2.0%），对照组共死亡115例（1.6%）。
UPLIFT研究则显示出与上述截然不同的结论。比利时鲁汶大学附属医院肺科主任Marc Decrame教授是UPLIFT全球研究的主要研究者。他在2008年ERS年会上强调，在UPLIFT研究中，有5993名COPD患者接受了噻托溴铵长期治疗，研究人员密切观察并严格评估药物疗效及安全性，结果再次证实了噻托溴铵的安全性。UPLIFT研究数据表明，噻托溴铵并不会增加全因死亡和心血管死亡风险，不会增加心肌梗死和卒中的发病风险。此外，针对所有心脏和下呼吸道严重不良事件的观察发现，噻托溴铵与上述严重不良事件发生风险的下降有关。
参加了这一年会中相关研讨的北京协和医院呼吸内科的蔡柏蔷教授也向记者表达了相同的观点：一般而言，COPD患者比普通人群更易罹患心血管疾病，因此COPD药物的心血管安全性至关重要。“有充分的证据显示，噻托溴铵不会增加全因死亡风险或心血管死亡风险。”
在UPLIFT研究中，有2986名患者接受噻托溴铵治疗，3006名患者接受安慰剂治疗，两组的暴露量分别为9468和8746患者年；用药安全性经由标准化的不良事件报告流程进行严密监测，并由一个独立的数据及安全性监测委员会全程进行数据审核，同时由一个独立委员会判定患者的主要死亡原因。
Decrame教授说，研究过程中未见死亡风险增高。在治疗过程中，噻托溴铵组和安慰剂组分别有381名患者（12.8%）和411名患者（13.7%）出现致死性事件（噻托溴铵组风险降低了16%，风险比0.84；95%CI 0.73~0.97）。意向治疗分析纳入了提前退出研究的患者的重要信息（例如存活、死亡及死亡原因等）。在方案规定的治疗期间的风险比为0.87，95% CI 0.72~0.99。30天观察期后（第1470天）的风险比为0.89。
该项研究还对心血管死亡进行了独立分析。治疗过程未见心血管死亡风险增加（风险比0.73，95% CI 0.56~0.95）。针对心肌梗死和卒中的发病风险单独进行的考察结果显示，噻托溴铵组和安慰剂组分别有67名和85名患者发生心肌梗死（相对风险比0.73，95% CI 0.53~1.00），分别有82名和80名患者发生卒中（相对风险比0.95，95% CI 0.70~1.29）。
为了进一步论证噻托溴铵的安全性，研究者还针对心脏以及下呼吸道严重不良事件进行了考察。就所有心脏不良事件而言，与安慰剂相比，噻托溴铵的相对风险比为0.84（95% CI 0.73~0.98）。就所有下呼吸道不良事件而言，与安慰剂相比，噻托溴铵的相对风险比为0.84（95% CI 0.77~0.92）。
那么，两项研究为什么会得出相反的结论呢？有专家认为，Singh等人的研究结果同其他基于专业期刊发表的数据所进行的荟萃分析一样，固然有其科研价值，但也存在显而易见的局限性，主要包括：合并安慰剂对照组和活性药物对照组的数据，将其笼统称为“对照组”；未考虑到患者药物暴露量和停药率的影响，例如，在大多数研究中，安慰剂组患者的脱落率往往更高；大量数据来自单一研究（“肺部健康研究”——LHS）；存在重复计算等统计失误。