抗结核新药研究进展

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结核病是目前全球面临的公共卫生和社会问题。据统计，全球每年新发病人1000万人，而每年死于结核病的患者高达300万人。结核病的初始耐药率为28.1％，继发耐药率为41.1％。因此，新型抗结核药物的研发已成为当务之急。下面对抗结核新药的研究进展做一简介。
■利福霉素类药物
利福喷丁（Rifapentine）为利福平的环戊基衍生物，其体外抑菌作用比利福平强2～4倍，是一种长效抗结核药物，一周给药1～2次，每次500～600毫克。近年对本品进行延长给药间歇至两周1次的可行性研究发现，该药的治疗结束痰菌阴转率为98.9％，故认为是一种价廉、高效、低毒且适用于临床督导给药的新药。
利福布丁（Rifabutin）的抗菌活性为利福平的2～4倍，对利福平敏感菌的MIC是低的（＜0.06微克/毫升），而对利福平耐药菌株的MIC则明显增高（范围为0.25～16.0微克/毫升）。它与利福平存在交叉耐药，但它的MIC比较宽的范围又显示利福平耐药菌株对利福布丁有一定的敏感性。本品的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力均强于后者，使其能够集中分布在巨噬细胞内且具有较强的活性。
KRM1648（Benzoxazinorifamycin）系新合成的利福平衍生物，属于苯并(口恶)嗪利福霉素，由于本品比利福平有更强的杀菌作用，即使对利福平有耐药性，也能发挥一定的杀菌作用。此外，正在研究中的还有F22、F22Q、CGP7074CGP27557等新型长效抗结核药物。
■氟喹诺酮类药物
由于结核杆菌暴露于氟喹诺酮类药物时自发突变率很低，约为1/106～1/107，同时，此类药与其它抗结核药物之间无交叉耐药性，并具有体内分布广、安全性高、不良反应少、价格相对低廉等特点，因已成为治疗耐药结核杆菌感染的主要药物之一。
氧氟沙星是第一个治疗结核病的氟喹诺酮类药物。香港已将氧氟沙星与其它药物配伍，作为多耐药慢性肺结核病复治的常规药物。环丙沙星已被FDA批准可试用于耐药结核病治疗。一些研究结果显示，环丙沙星与氧氟沙星抗结核效果相同，但前者费用较低。
左氧氟沙星（Levoflocaxin）抗结核杆菌的活性为氧氟沙星的两倍。它具有良好的抗菌活性和较高的安全性，已逐步替代氧氟沙星而成为治疗耐多药结核病的主要药物。
司帕沙星（Sparfloxacin）的MIC为0.25微克/毫升，较氧氟沙星强4倍，半衰期较长，可每天给药一次。司帕沙星试用于治疗耐多药结核已多有报道，是新崛起的治疗结核病的有效药物，在临床上具有重要意义。
■氨基糖苷类药物
阿米卡星（Amikacin）是一种杀菌性的抗生素，美国胸腔协会推荐本品的剂量为15毫克/千克，并将该药列入多药耐药结核杆菌感染的主要治疗药物中。目前国内外用其治疗耐链霉素的复治肺结核病人和肝功能异常或异烟肼、利福平所致肝损害的患者。巴龙霉素（Paromomycn）是从链霉菌的培养液中获得的一种新型氨基糖苷类药物，具有抗结核作用。目前，国外已将其列入有效作用于结核杆菌的氨基糖苷类药物加以研究，并提出，可应用于一些特别难治的多药耐药结核杆菌感染的治疗。
■新大环内酯类药物
这类药物抗结核杆菌较有前景的有克拉霉素（Clarithromycin）、罗红霉素（Roxithromycin）和阿齐霉素（Azitmomycin）。这三者的共同特点是对酸稳定，口服易吸收，组织穿透性好，药物在组织和细胞内浓度远高于血药浓度，T1/2长等特点。目前FDA已批准克拉霉素用于对MAC（鸟复合型分支杆菌）感染的治疗。
■β－内酰胺类药物与β－内酰胺酶抑制剂
结核杆菌能产生β－内酰胺酶，β－内酰胺酶单用时未能抑制结核杆菌生长，当其与不耐酶广谱半合成青霉素联用时体外抗结核杆菌作用增强。据报道，阿莫西林（Amoxicillin）与克拉维酸（Clavulanicacid）以1：1或2：1的比例联用，可使阿莫西林单独对结核杆菌的MIC90由32微克/毫升以上降为4微克/毫升。用上述两药加用二线抗结核药治疗多药耐药的复治肺结核病人已获成功。
■多肽类
结核放线菌素－N(Tuberactinomycin－N)抗结核作用相当于卡那霉素的1/2。它的优点是对肾脏和听力的损伤比卡那霉素低。本品对耐链霉素、卡那霉素的菌株仍然有效，可用于复治患者。常用剂量为一天1克，肌注，疗程不超过3个月，可用于复治联合方案多药耐药的病人，不良反应较少。
■硝基咪唑类药物
这类药物对休止期结核杆菌也有杀灭作用。代表药物甲硝唑与其它药物合用，不但对各种状态的结核杆菌都有杀菌作用，而且对潜伏感染的患者有预防发病的作用。另外，CGI－17341对结核杆菌或耐多药菌的MIC是0.1～0.3微克/毫升，与传统抗结核药无交叉耐药性，体外抗结核杆菌活性可与异烟肼、利福平相媲美，且优于链霉素、环丙沙星等药物。
抗结核新药的研究方向应注意几方面因素：根据结核杆菌的生物学特性研制新药烟酰胺为原核生物烟酰胺嘌呤二核苷酸代谢的中间产物，吡啶核为此类抗结核药物的主要结构。现阶段对于结核杆菌的吡啶核环仍知之甚少，研究阻断该循环的药物将是今后抗结核药物的新方向之一。细胞因子免疫治疗采用白介素－2和干扰素－γ等的免疫治疗的研究正在进行之中，初步的体外研究提示，这种治疗可能会成为结核治疗的新的辅助治疗方法之一。基因工程众多研究表明，要筛选某些新的化合物来限制结核杆菌的耐药是非常困难的，但可诸如通过载体将特定的基因导入结核杆菌的染色体的某个位点而恢复结核杆菌的某些丧失的功能，从而恢复对抗结核药物的敏感。