超声微泡造影剂介导药物开辟肿瘤治疗新途径

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随着人类基因组计划的完成，人们把根治许多难治性疾病的希望寄托在基因药物上。但是当前基因治疗存在许多尚未解决的问题，如缺乏安全、有效、有组织特异性和靶向性的基因转载系统，缺乏稳定的表达和转录后的宿主反应等。而且目前基因导入的方式多为将目的基因直接注射于靶组织，存在有创性和转导量低等缺陷，使其临床应用受到限制。近年来，一种通过超声微泡造影剂携带基因或药物以治疗疾病的新技术引起人们的关注。
■超声造影剂携手基因药物
重庆医科大学超声影像学研究所所长王志刚教授解释，研究已经证实，通过超声波破坏微泡造影剂可作为一种新型的基因或药物定位释放技术，为疾病的基因治疗提供了一种无创、高效、简便的方法。其基本原理为声场内的超声波破坏微泡造影剂后，其产生的空化或机械效应可使细胞膜通透性增加，并致直径≤7微米的微血管破裂，内皮细胞间隙增宽，从而使靶基因或药物通过破裂的微血管和内皮细胞间隙到达组织细胞内，同时，利用超声波在特定时间和空间内击碎靶组织内的微泡，提高治疗的靶向性，增大基因或药物在局部的浓度，增强其疗效，同时又降低基因或药物在到达病灶前的损耗，并降低对正常组织的毒副作用。更为有利的是：超声检测可实时同步提供解剖结构、血流和血流灌注功能及代谢等组织器官的病理生理信息。超声组织定征可反映组织的某些特性。组织声学造影可对局部组织血流量进行量化测定，因此可通过观察疾病治疗前后的声像图的改变来评价基因或药物治疗的效果。可以说，超声携手基因或药物，为临床提供了一种将疾病的诊断、治疗、随访有机结合的简便方法。
王志刚介绍，他们对超声微泡造影剂促进基因或药物释放的机制进行了探索，结果发现，超声在破坏微泡的过程中，会使细胞膜上出现可逆小孔。他们还发现，一定能量的超声破坏微泡可以促进基因转染或者药物释放，但是能量过大时，则会使组织受损伤。他们进行的生物学效应的实验研究发现，一定能量的超声和微泡对质粒基因作用后不会引起质粒结构的改变，对基因没有破坏作用，而在1.0~2.0瓦/平方厘米，1兆赫兹的能量条件下，可以引起明显的红细胞渗出和血管渗血，但不破坏局部组织结构，是相对理想的超声作用条件。目前，他们正在进一步开展连续研究，以探索最佳的靶向治疗新方法。
目前，血管内皮生长因子（VEGF）基因已经被证明有很强的促进血管内皮细胞增殖分裂的作用，少量的VEGF表达仍能发挥治疗缺血性疾病的作用。重庆医科大学超声影像学研究所的研究人员已经进行了超声微泡造影剂介导VEGF基因转染大鼠心肌的实验研究。他们发现，采用超声微泡造影剂介导的VEGF基因转染，能明显增强大鼠心肌组织VEGF蛋白的表达，并可促进缺血心肌组织新生血管。
■新型超声造影剂层出不穷
近年来，超声造影剂的研制取得了明显进展。一方面，由于造影剂微泡的直径缩小（<8微米），使其能经外周静脉注射后通过肺循环最终到达靶器官和靶组织，实现感兴趣区组织回声增强；另一方面，造影剂微泡的稳定性有一定的提高，可以观察到造影剂在感兴趣区的组织中的情况。各类新型的造影剂，如白蛋白、脂质、表面活性剂类，以及具有广阔前景的高分子材料的造影剂相继出现。
王志刚教授负责的课题组已经成功研制出高分子材料合成的聚乳酸/羟基乙酸（PLGA）。这种微泡造影剂具有以下特点：微泡均匀度极好；可以根据需要将微泡直径从数百纳米调整至数微米；可以实现基因或者药物的缓释；可以包裹基因药物，制成靶向超声微泡造影剂。
■单纯超声亦可治疗肿瘤
据王志刚介绍，肿瘤滋养血管在恶性肿瘤的生长和转移中起着重要的作用。一些研究发现，用低功率超声破坏微泡可引起肿瘤血管栓塞，在体外实验中也发现超声破坏微泡可使肿瘤细胞发生溶解和凋亡，这为恶性肿瘤的治疗提供了一种无需加入基因或药物，而只用超声破坏微泡的简便、无创、有效的方法。
王志刚认为，随着影像学逐渐向分子影像学发展，超声分子影像学这一概念也应当被明确提出来。它是将分子生物学、物理化学以及材料学等与超声相结合的一门学科，携基因或药物超声微泡造影剂的研究就属于这一范畴。随着超声技术的不断完善，超声微泡造影剂将在疾病的诊断和治疗中发挥更大的作用。