冠心病治疗多模式并举格局并未改变——“药物支架时代”观点引发的思考

来源：

多年以来，人们一直为冠心病的治疗进行着不懈的努力。从最早的交感神经节切除、甲状腺切除到药物治疗、冠状动脉旁路移植（搭桥）术、经皮冠状动脉腔内球囊扩张、支架置入、外科微创心肌血运重建，再到如今的经皮冠状动脉腔内置入药物缓释支架，冠心病的治疗方式始终朝着一个方向发展，那就是追求更加安全、更加有效和更小的创伤。作为一名心外科医生，应当科学、客观地看待学科竞争与安全、有效的医疗实践之间的相互关系，正确认识和判断所谓的“药物支架时代”的冠心病外科治疗。
■药物支架尚需实践考验
在外科冠状动脉旁路移植手术出现之前，药物是冠心病的主要治疗手段。在上世纪60年代，冠状动脉旁路移植术成为冠心病的有效治疗措施。大量的临床试验证实，外科治疗冠心病三支病变、左主干病变和糖尿病等比单纯药物治疗具有明显的优势。20世纪70年代出现的经皮冠状动脉腔内球囊扩张术，因为效果明确和创伤小而得到迅速普及，并很快超过外科治疗的应用，但是其极高的再狭窄发生率（30%～60％）使应用受到限制。虽然在经皮冠状动脉腔内球囊扩张后置入支架（金属裸支架）可降低再狭窄的发生率，但再狭窄发生率仍在20％上下。研究者发现，通过在金属裸支架上包被一些化疗药物（如紫杉醇、丝裂霉素等）可以降低再狭窄的发生。20世纪末、21世纪初，这样的药物缓释支架正式应用于临床。美国食品药品管理局(FDA)于2003年4月及11月先后批准Cypher和TAXUS两种药物缓释支架用于冠状动脉介入治疗。
不可否认，早期药物缓释支架的临床试验获得了令人鼓舞的结果，许多心脏中心的医生和患者趋之若鹜。但是，短期的临床试验结果不能用于说明长期的临床意义，药物试验通常要持续5年的时间，但是大部分药物缓释支架的试验数据仅仅有9个月，而且药物缓释支架的良好临床试验结果是基于经过严格选择的病例。也就是说，现在的证据还远远不能证明其能安全有效地用于所有的冠心病患者。至少，目前针对药物缓释支架的临床研究和实践还远未到下结论的时刻。
最近的一些临床证据就反驳了早期的研究结果，“药物缓释支架的远期安全性还不明确”、“除适应证以外使用药物缓释支架可能增加支架内血栓、心梗甚至死亡事件的发生率”。这促使人们开始重新审视药物缓释支架的安全性和适应证。所以说，不是冠心病的治疗已进入“药物支架时代”，而只是又多了一种新的且尚待长远临床实践去证实的治疗技术。实际情况是，尽管现在药物缓释支架的使用迅速增加，但它主要还是用来取代原来的金属裸支架。
■药物支架的争议远未停止
值得关注的是，2006年欧洲心脏病学年会(ESC)和世界心脏病学大会(WCC)上公布的两项药物缓释支架的荟萃分析研究提示，药物缓释支架的远期死亡率和心肌梗死发生率较金属裸支架高，这使得药物缓释支架的安全性受到质疑并成为学术界争论的焦点。研究发现，药物缓释支架延迟再内皮化、聚合物涂层导致的局部血管过敏和炎症反应以及支架晚期贴壁不良等，都可能增加晚期血栓事件而引发严重后果。目前药物缓释支架在瑞典的使用率大幅度下降。
3月的《新英格兰医学杂志》中的一篇荟萃分析也显示：药物缓释支架与金属裸支架的远期（随访4年）死亡率、心肌梗死率无差异，药物缓释支架的优势在远期的追踪中并没有显现出来，而在糖尿病患者的亚群中，金属裸支架组的生存率反而高于药物缓释支架组。同一期中的另一篇荟萃分析也显示：4年追踪发现，两种药物缓释支架组患者的血栓发生率均高于金属裸支架对照组。在欧洲大陆上，德国和意大利的研究组在3个心脏中心对药物缓释支架置入者进行了21个月的随访。结果显示，药物缓释支架置入术后有较高的血栓形成率，2,229例患者在成功置入药物缓释支架后，有29例（1.3％）出现支架血栓，其中13例患者因此死亡，两种药物缓释支架的血栓发生率无差异。
2006年年底，FDA就药物缓释支架的安全性等众多问题进行了讨论，并对关于药物缓释支架的非批准适应证应用可增加死亡、心梗风险提出警告。据了解，目前未遵循批准适应证使用药物缓释支架的情况占药物缓释支架总使用情况的大部分（60%~75%）。讨论者一致认为，药物缓释支架若未按批准适应证使用，支架血栓形成风险以及心梗、死亡事件高于批准适应证。一些专家指出，对于某些再狭窄危险极高的患者应该限制药物缓释支架的使用。分叉、重叠支架、血管血栓类疾病等使用药物缓释支架后容易增加支架血栓形成危险，增加与血栓相关不良心脏事件的发生率，而且具有统计学意义上的显著性差异。2007年初，FDA就药物缓释支架使用的安全性等问题作出了声明，指出采用药物缓释支架治疗的患者可能由于支架血栓(支架内有血凝块)而导致死亡和心梗发生率发生较明显的增加。同时，FDA召见了药物缓释支架的两大生产商，令其对所有可能与这一问题有关的信息进行全面的回顾，并提出合理的应对措施建议。同时，建议对目前进行的随机注册研究中正在治疗的更加严重和复杂病变亚组(如糖尿病、急性心肌梗死或多支血管病变，或冠脉分叉、左主干和较长节断病变）患者进行长期随访。
费用也是药物缓释支架使用中一个非常重要的问题。一项来自瑞典的报道显示，使用药物缓释支架的半年医疗费用并没有因为其降低再狭窄率而降低。美国的一项调查显示，单就以药物缓释支架取代目前的金属裸支架，其全国的医疗预少1个百分点。由此可见，应用药物缓释支架的投入很高，在医疗资源相对有限的我国广泛使用药物缓释支架是应该慎重考虑的。
■支架与搭桥不可相互替代
冠状动脉旁路移植术和药物缓释支架是两项不能相互替代的技术，二者都有各自的临床应用范围和适应证。1999年ARTSI试验比较了冠状动脉支架置入术(普通金属裸支架)与冠状动脉旁路移植手术对多支血管病的疗效，结果显示冠状动脉旁路移植手术优于冠状动脉支架置入术，1年无事件生存率分别为89％与75％。
药物释放支架在糖尿病组患者中的应用效果也不容乐观。Rao等报道糖尿病患者接受药物释放支架后需要再次再血管化率达到10%～15%，远不及冠状动脉旁路移植手术患者获得的效益。ARTSII的结果显示，糖尿病亚组接受药物释放支架治疗的患者再血管化率为12.6%，而同期的冠状动脉旁路移植术为4.2%。糖尿病多支病变患者，两组的1年死亡率无差异(8%对10%,p=0.6)，但是冠状动脉旁路移植手术组的严重心脏不良事件发生率明显低于药物释放组(12%对27%,p=0.006)，再血管化率也低于药物释放支架组（3%对20%,p<0.001），同时造影显示置入后支架血栓率为3%，是术后急性心梗的独立危险因素。这些研究充分说明，糖尿病患者选择药物释放支架同样要谨慎和小心。
在左主干和/或多支病变中，冠状动脉旁路移植手术仍有优势。在美国，只有18%的左主干和/或三支病变患者选择支架置入。在欧洲，在复杂病变血运重建中，冠状动脉旁路移植手术仍占有主导优势。另外，国际上正在组织三个大规模随机对照临床研究进行多支血管病的药物释放支架和冠状动脉旁路移植手术疗效评估：多支血管病合并糖尿病患者的药物释放支架与冠状动脉旁路移植手术的对比研究（FREDOOM）；左主干和(或)多支血管病的药物释放支架与冠状动脉旁路移植手术对比研究（SYNTAX）；左主干和(或)多支血管病的药物释放支架与冠状动脉旁路移植手术的对比研究（COMBAT）。相信这些研究将有助于明确冠状动脉旁路移植手术和药物释放支架各自的优势和适应证。