处方简单缓释明显便于给药——中国药大制备出苦参素胃内滞留缓释片

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本报江苏讯中国药科大学承担的国家“863”计划创新药物和中药现代化重大专项“苦参素胃内滞留缓释片的制备”取得进展：科研人员以羟丙甲纤维素（HPMC）为骨架材料，十六醇为助漂剂，碱式碳酸镁为产气剂，制备了一天给药两次的胃内滞留型缓释片；该片剂体外释药符合Higuchi方程，体外释药量与释药时间具有良好的相关性，1小时、2小时、8小时的3取样点累积释放百分率分别为20%～45%、35%～60%、75%以上，且起漂时间不超过15分钟。研究人员认为，该缓释片处方工艺简单，缓释效果明显，适合工业化生产。
苦参素又名氧化苦参碱(OMT)，具有抗炎、抗病毒、抗肝纤维化、保肝降酶、抗癌，以及升高白细胞、抗心律失常等作用。市场上的苦参素制剂主要是注射剂和胶囊剂，但是由于乙型肝炎、肿瘤等疾病需要长期治疗，虽然胶囊剂可克服患者难以坚持长期注射的不足，然而其口服用药次数较为频繁，需每日3次，患者用药较为不便，且血药浓度起伏较大。据文献报道，苦参素在胃肠道下段会被代谢成与其药理活性和治疗作用有差异的苦参碱，苦参素在给药后8小时吸收量不再增加，但苦参碱百分比明显增大，而药物在胃及小肠前段的吸收良好。因此，研究人员认为，制备苦参素胃内滞留缓释片有助于减少苦参素在肠道后段回盲瓣以下（主要是结肠和直肠）的代谢，延长苦参素的作用时间，降低肠道菌群的降解作用，便于给药。该项目研制的苦参素胃内滞留缓释片的处方组成(1000片量)为：苦参素(以C15H24N2O2计)300克，HPMC(K4M)50克，乙基纤维素(7厘泊)50克，十六醇50克，微晶纤维素50克，碱式碳酸镁40克，硬脂酸镁10克，5%聚维酮(K30)80%乙醇溶液适量。片剂硬度5～8千克/平方厘米。
处方筛选实验发现，在以HPMC（K4M）、海藻酸钠（HVCR）和丙二醇海藻酸钠（LVF）、卡波普974P、Compritol888为骨架材料制备的苦参素骨架型缓释片中，以HPMC为骨架材料制备的片剂释放符合Higuchi方程，而以HVCR和LVF为骨架材料制备的片剂的释放符合零级过程。HVCR对药物在前段时间的释放有较好的控制，而对后段控制较弱，可能是由于HVCR遇酸性介质后迅速转变成不溶性的海藻酸，随着时间的延长，由于海藻酸形成的凝胶层对药物释放的控制能力较弱，从而使得药物在释药后段有较多的释放。而卡波普974P和Compritol888对苦参素释放的控制能力较弱。研究结果还显示，随着HPMC黏度的增加，药物的释放速度减慢。当选用K4M时，药物的释放速率合适，而当选用K15M和K100M时，释放速率较慢。加入的助漂剂十六醇为50毫克时，片剂表面光滑，但其起漂时间仍较长（超过2小时），同时十六醇对药物的释放有阻滞作用。经过严格筛选，科研人员固定产气剂碱式碳酸镁的用量为40毫克，其他辅料用量不变，将HPMC（K4M）的用量规定为50毫克，同时加入乙基纤维素，调节释放速度，使片剂在0.1的盐酸溶液中15分钟内起漂且一直漂浮。片剂的硬度应控制在5～8千克/平方厘米的范围内。
评价结果表明，由该处方工艺制备的胃内滞留缓释片起漂时间短，在0.1摩尔/升盐酸溶液中1小时约释放30%，2小时约释放50%，8小时释放75%以上，满足12小时释药要求，且建立了药物体外释药动力学，释放符合Higuchi方程，表明其释药过程为骨架溶蚀和扩散的协同作用。该胃内滞留缓释片可延长药物在胃中滞留的时间，在片剂硬度适当的情况下，漂浮作用好，且8小时不崩解。
(尹莉芳 尹红卫)