试论中药新药开发与中药知识产权保护策略

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随着分析测试技术的发展，严密的中药现代质量体系的建立，使天然药物越来越接近化学药物的质量可控性，使中药现代化迈上了坚实的台阶。但中药及天然药物的易仿制性，使得中药产品的知识产权保护难于实施，有碍于中药企业投入巨资用于新产品开发的积极性，本文探讨在严格的中药指纹图谱技术质量体系的条件下，应用技术秘密或商业秘密的方式保护中药企业的知识产权，回报企业对新药开发的投入。我们认为在中药新药的评审政策上作一些调整，在实施严格的中药质量控制体系基础上，允许中药企业以保密处方提出，省略处方论证程序，把工作重点转移到新药的临床疗效评价。和国外化学药评审接轨，做到宽进严出。与现有同类药物相比，没有明显优势不给予批准为中药新药。鼓励中药企业的新药创新研究，避免低水平重复。使中药评审其政策有利于促进我国的中药企业成长，参与国际竞争，为培育我国中药企业成为国际化的大型天然药物生产企业打下基础。
??正文：
??些年来，我国医药行业讨论最多的话题就是中药现代化，随着全球对天然药物的青睐，各国大的制药企业及大公司纷纷投入巨资进行天然药物的开发，给我国医药界带来了机遇，也面临挑战，在计划经济时代，我国中医药研究主要是国家投入，各级科研单位为研究主体，中药制药企业研发能力几乎为零。随着我们国家科研投入主要为基础性研究，开发性研究都将有企业承担。从国外大型跨国医药公司成功经验来看，没有一家企业不是研发型企业。企业的任何行为都是需要获利，新药研究是需要高投入，没有成功后的高额利润回报，没有一家中药企业愿意积极从事该项工作。化学药物有一百多年的历史，在这一百多年的历史进程中，新药的研发都是直接或间接由企业来承担，专利制度的建立使利润的回报得到了保证。也就涌现一批如葛兰素、辉瑞、默克等国际大的制药公司；也就有了我们非常熟悉的被称之为“重磅炸弹”的药物如雷尼替丁、阿伐他汀（Lipitor，atorvastatin）等年销售额在10亿美元以上的药物。
??虽然，化学药物的专利保护及国际制药大企业的研发方式可以作为我们的借鉴，但是，中药企业以专利的方式对中药及天然药物进行保护，从中获取高新技术的附加利润，至今没有非常成功的例子，也没有那家中药企业在中药新药申报之前首先申报发明专利。主要原因应该说是现在的专利政策并不能真正起到保护作用，申请中药发明专利实际上是没有意义的。当然，中药专利的种类很多，有处方专利，工艺专利，外观包装专利等等，我们在这里探讨的是处方专利。中药知识产权的保护，最重要的是处方专利，因为它决定了疗效，中药的处方相当于化学药物的化学结构，是药物治疗疾病的物质基础。申报专利后的化学药物，一旦被侵权，很容易查出，而由一定中药组成的中药复方，作为一整体申报专利，如果侵权者作一些简单的加减，能否判定侵权就成了问题。对于药味的增减，台湾现行的管理办法是，凡药味增减的数目超过了全方药味总数的20％，则不视为原方的加减，以此作为判断是否具有创造性的量化指标。这种方法看上去似乎有些道理，但是，若另一家企业在原方中加些对该方目标疾病无关的药物，并且正好超出20％，是否就没有侵权呢？所以说现行的专利制度并不能真正保护中药专利人的权益，中药企业对申报中药处方专利也就没有积极性。
??作为化学药物，新药研究目标就是寻找新的化学实体（NCEs），新的化学实体通常代表一种全新的药物作用途径和作用机理，如降脂药洛伐他丁（Lovastatin）、血管紧张素转移酶抑制剂卡托普利（Captopril）及从中药青蒿中提取的青蒿素等。在申报专利后，经过平均12年的实验室及临床研究后才能正式上市，回报投资的时间仅仅7～8年左右。也就是这7～8的时间，不仅要收回投资，而且要获得继续新一轮的开发研究所需的研发经费，使研发型企业处于良性循环中。
??中药企业在开发中药新药时却很难做到这一点，中药复方为三类新药，一类中药新药通常可作为化学药物来考虑，二类新药介于两者之间，只有中药复方才是真正意义上的传统中药。现在基本上认同中药的多靶点作用机理，是中药复方发挥治疗作用的根本。现在的三类中药新药的处方一般来自经典方或中医临床经验方。经典方或由经典方加减获得的新方，对中药认识及创新的贡献不大，由老中医提供的中医临床经验方可能受传统思想的影响，未必是中医临床经验最有效的处方。对于保护自己的知识产权，应该说历来从事中医药实践的人都有这一意识。只不过现在的专利制度并不能真正保护这一知识劳动，大家还是更倾向于传统的方式，以自我保密的方式保护好真正有价值的中药处方，也就是通常所说的“祖传秘方”，最近中央电视台播出的电视连续剧《大宅门》就有这方面的描述。应该说，通过保密处方的方式保护中药知识产权仍然是最有效的保护方式。我国在这方面也有成功的例子，如漳州的片仔癀、云南白药就是很好的例子。美国最著名的饮料“可口可乐”据说成功的原因就在于核心配方是绝对保密的。虽然这种说法也许不真实，因为“百事可乐”和我国生产的“非常可乐”与“可口可乐”并没有本质上的差别，但我们相信至少在“可口可乐”产品出现的早期是应该能做到绝对保密的，待形成了自己的品牌，仿制对其影响也就减少了许多。
??从某些方面来讲，通过保密处方的方式来保护中药知识产权要比专利保护更有优势，首先，专利保护是有期限的，一般为二十年，保护期一到，任何厂家都可以生产。另外，在中药成药没有走出国门之前，中药企业不太可能申报其它国家的专利保护，这样，国外的天然药品公司很容易照葫芦画瓢，按照外国人习惯的方式包装，来获取利益，只有保密处方才能真正保护好中药知识产权。保密处方下的中药新产品只需要一个商品名，不需要通俗名，产品的成功就代表企业的成功。如果没有新产品超过它，就能一直从中获取回报。一旦企业尝到了甜头，对新药开发的投入积极性就会更高。从而形成“生产一代，开发一代、研究一代、构思一代”，对新产品作有效的储备，进入新产品层出不穷的良性循环。
??我们知道，药品和食品是不同的，任何新药都需要通过国家药品监督局的评审，如果申报厂家提出保密处理，国家药品监督局是否可以考虑不去论证处方及工艺是否合理，只需要厂家提供严格的中药质量控制体系，如产成品的指纹图谱，而保密的工作由企业自己承担。企业承诺产品中为纯中药药味组成，不得含任何化学药物，以及毒性大的中药药味，并且有卫生部门指定的毒性研究部门的急性、慢性毒性报告。在此基础上，国家药品监督局主要把药品评价工作放在二、三期临床研究上，对某一目标疾病群体，选择市面上公认的好的同类中药进行双盲实验，如果和阳性对照中药相比，的确有较显著的优势，才可以认定为中药新药，否则不给予批准。
??对三类中药新药的处方论证的放松可以鼓励创新，把处方保密的工作交给企业本身，可以真正意义上的保护好研发型中药企业的知识产权。有利于企业创自己的名牌产品。企业可以化大力气投入中药新处方的研究，也可以化大价钱购买真正有价值的民间好的处方。或在此基础上进一步提高，不断改进。因为的独家生产，也使企业负有一定的责任，对于新药在使用中若因毒副作用对造成危害，可以追究企业的责任和对患者进行赔偿。美国一家大的制药公司因为减肥药右旋氛氟拉明导致病人心脏瓣膜器质性损害而或赔偿上千万美金。美国FDA也撤回了右旋氛氟拉明的批准文件。我们国家是否也可以考虑建立这样的高额赔偿制度。
??对于中药企业申报三类中药保密处方，首要条件是严格的质量保证，所用原药材采用GAP生产，固定中药材品种、产地和采收期等等，只有这样才能制定相对严格的产品指纹图谱鉴定系统。指纹图谱可以反映中药产品的细微差别，仿制者只要微小的组分或工艺不清楚，都不可能获得同样的指纹图谱系统。这样有利于查出造假者，能有效的保护其知识产权。
??我国每年报批的三类中药有几百种，但质量不高，低水平重复的多，大部分都是把古方、秘方或老中医经验方拿来申报，然后用几种药理模型说明其主要药效，再根据其功能主治设计相应的病症进行临床试验，只要临床前研究通过，一般都能获得批准，临床疗效不作同类药物疗效比较，属于宽进宽出。为了提高我国中药新药研制水平，我们建议中药新药的评审也应该学习国外化学药物评审的方式，宽进严出。作为中药新药把握的尺度应该是“安全、有效、质量可控，优于现有同类产品”。在中药企业提供了新产品的非常严格的质量控制体系，通过了安全性检测后，药审部门应该着重对其临床疗效作严格的评价，最后确定是否批准为新药。
??提高中药的质量水平及保护好中药的知识产权是中药现代化及国际化的基本要求，良好的新药评审制度对我国中药新药研究起到引导作用，中药企业需要在中药新药疗效上下功夫，并且预先尽可能做好产权保护工作，新药评审部门在政策上给予配套支持，相信在新世纪和加入WTO后，我国中医药事业发展将会有个长足的进步。