中药质量标准研究方法与思路

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中药的发展已有几千年的历史，但长期以来，医药界多以传统的经验判断中药质量的真、伪、优、劣，缺乏系统、科学的分析方法。近几年来，药学工作者在中药质量标准研究方面做了不少工作，积累了不少宝贵的经验和方法，提出了许多新的思路。
1 中药材的质量控制
长期以来，人们通过对药材的产地、栽培、采收、加工、炮制等一系列环节的监控来规范药材质量；重视道地药材的生产。近年来，随着西方先进监测手段的传入，显微方法：化学方法等都应用于中药材的检验。提取药材中的单体或某几类成分后，根据其含量来衡量药材的质量的方法被普遍采用。钟国跃认为：采用的某或某几种有效成分的含量来作为中药质量评价标准的方法不够充分、客观，也难以为中医药理论所接受。如何制定既符合中医药理论又能为现代医学所接受的规范化质量标准，普通的思路可概括为：建立符合中医药理论的药理学动物模型和药效学评价指标→阐明中药作用的物质基础→建立药效物质基础的科学、先进的定性定量检测方法→制定中药及中成药规范的质量标准。吴谦认为：当前动物类中药鉴定缺乏专属性指标。现代分类学迅速发展，蛋白质和核酸分析可用于中药品种的鉴定。重视分子生物学理论与技术在中药新药，首先是动物类中药质量研究中的应用，认为研制品种特征，蛋白质克隆分析药盒及定量PCR分析药盒，是比较切实可行的近期目标。对于中药纯净度控制的问题，文旭认为：主要是要除去那些不起治疗作用的杂质。提出了测控有害杂质，包括重金属、砷盐、残留农药、储存及加工过程中产生的有害物质的方法和参考限量。
2 用于测量中药成分含量的方法
中药优良度考察，重要的是尽量全面测定可定量的必要成分以使测定内容和标准与中医药理论相吻合。测定方法以高效液相为主，但薄层色谱法也占有重要地位，而计算光度法的价值在于内控标准。赖小平提出：高效毛细管电泳（HPCE）是一种发展迅速的新型分离分析技术。与常用的高效液相（HPLC）比，具有分析时间短、分离效率高、适应性广、检测限低、进样量小、溶剂消耗少、自动化程度高等特点。可在中药材质量标准化研究和中成药质量研究中发挥重大作用。王宝琴报道综合用于中药质量检测的方法有：气相色谱法，其中毛细管色谱柱在一般气相的基础上又有所发展，已广泛应用于挥发性成分的研究。直接蒸发-气相色谱法，样品不需前处理，可直接进行分析。裂解气相色谱法可用于各种树脂类药材的测定。气相色谱/博里叶变换红外联用法在没有对照品时较为有利。中草药挥发性成分气相色谱保留指数谱图可用于质量控制的研究。常用的方法还有高效波相色谱法、薄层扫描法、分光光度法、超临界流体色谱法、指纹图谱法、中药化学模式识别法、高效毛细管电泳法及显微定量法。
3 最近提出有关中成药质控的新方法
目前，中成药的质按基本都局限在药材的组织结构显微鉴定和某味药材中某种单一有效成分的薄层色谱斑点定性上，虽然高效波相法得到广泛的应用，但也局限在单一成分定量上。些方法最大的缺点在于不能对中成药中每味药做出定性鉴定，而且不能判断每味药之间量比关系是否与处方相同。因此，从理论上设计了中成药质控新方法：色谱峰值定比法。只要选择一能代表某味药材的组分色谱峰，然后再选择其他各味药材代表峰，并对代表峰与标准峰比值作一限度范围，即可对所要检测中成药中每味药材做出一个较好的定性定量，以此来控制制剂的质量。苏薇薇认为：中药制剂质量的优劣，归根到底在于其中的化学成分在种类分布及含量高低上存在着差异。这种差异可通过样品的色谱反映出来。中成药质量的化学模式识别研究的基本息路是从色谱中提取反映样品间质量差异的特征，通过模式识别法对样品进行分类。该方法从样品化学成分的总体差异入手去分析问题，能反映样品质量的本质差异。这种方法可应用于许多制剂，如：乌鸡白凤丸的评价。有人还将化学模式识别方法应用到黄芩、厚朴、龙胆草、威灵仙、大黄、人参、牡丹友等中药材的研究上。王义海提出一种新中成药质量控制分析方法：类比法。类比法不用化学对照品，而通过对各味药测定值比值的变化达到对各味药含量的控制，从而为中成药质量控制提供新途径，并用薄层扫描法对中成药戊己丸进行了测试。杨松涛认为可用模糊分析法对中药来进行质量分类。其步骤为：首先把数据标准化，公式为；Xik= Xik－Xk）/Sk（I=1，2，……n；k＝1，2，……m）；下一步建立模糊相似矩阵；最后根据模糊矩阵R求质量分类。并用此方法对安宫牛黄丸进行了质量分类。
4 对中药制剂的评价
1985年，日本厚生省（卫生部）发出通知，为规定中成药质量，要求从中成药中选出两种以上的撝副晡镏蕯，设定出含量规格如下：含厚朴中成药中厚朴酚的定量；含陈皮中成药汤液中脱氧肾上腺素的定量；含大黄中成药汤液中番泻甙的定量；知母及含知母中成药中知母皂甙β-Ⅱ、知母皂式A-Ⅲ及芒果素的定量。李晓燕归纳我国1990年版《中国药典》275种中成药质量标准中应用的检验方法，见表 1。
显微 颜色 薄层 气相色 浸出物 光谱吸 含量 薄层 其他
数量 反应 色谱 谱峰 收特征 测定 扫描
数量(种) 184 93 78 3 6 2 25 2 41
% 66.9 33.8 28.4 1.0 2.16 0.7 9.1 0.7 14.9
其结论为：规定进行含量测定的少，只有25种3 颜色反应特异性不强；浸出物重量概念模糊，质控作用不大；薄层色谱所占比例不小，但仅作为定性而不是定量分析；谱吸收特征求规定吸收峰处吸收峰的上下限；现代分析仪器价格昂贵，基层单位少有配置，不能用来鉴别分析中成药；中成药地方标准不统一，检验中难以执行，某些检验方法经实践证明不适用于中成药的含量测定。中药的质量标准中还存在的一些问题，如杨曾让认为：对处方主药或贵细药材无定性检测规定或规定不完全，或定性检测方法缺乏特定的专属性；主要成分明确的中成药，一般应规定主药的含量测定方法，但有相当一部分中成药对主要或其有效成分没有定量规定或规定不合理、不统一，对含有害杂质的中成药未在标准中规定有害杂质的限量。郝近大认为：药材地区习用品在各地均有，且名目繁多，常因异物同名造成混乱，因而影响中成药的质量。针对以上情况，夏柳影认为：中成药的质量标准从无到有，从不完善到逐步完善，并在不断提高。并指出中成药成分复杂，应充分应用现代科学技术的测试手段进行研究；用药理作用或生物测定方法控制质量标准应引起重视；中成药应考虑制定药物溶出度和含量均匀度的检查；首选处方中君药、贵重药、有毒药制定鉴别及含量测定方法，或者对能反映内在质量的指标成分建立含量测定方法；标准品和工作对照品的研究工作应加以重视。王宝琴互认为：首先选定项目与药味，然后选定测定成分。有效成分或指标成分清楚的可针对性定量；有效类别清楚的，对总成分进行测定；所测成分应归属于某单味药；对于同药材原料产地利等级不同但含量差异较大的成分，需注意检测指标的选定和产地的限定；含量过低成分不宜选取；检测成分应尽可能与中医用药的功能主治相近；中西药结合制剂则不仅测中药君药含量而且需测西药；复方制剂中一无法进行某些成分含量测定的，可选择适宜溶剂作浸出物测定；无法确定含量测定项目时，也可择其君药之一的药材原料进行含量测定，间接控制成药质量。粟道娥认为：中药质量标准的研究和形成，往往只局限在成药制剂，限制了研究思路，应在投料原料与成品之间，建立半成品（或中间体）概念，并对其主要项目作质量控制。这里半成品定义为：以合格原药材，按确定的提取工艺经提取、分离、浓缩、纯化制得的，只需加入辅料即可制成剂型的提取物。孙永定认为：中成药质量的保证，必须依靠对中药原料、辅料的控制以及对中成药生产制备工艺过程中质量控制。另外，原忠提出：中药制剂质量可从三个方面进行评价：①指标性成分的选取应满足以下特征：溶于水，稳定，不因煎煮而被破坏，不易挥发，专属性强。②分析方法：高效液相是中药制剂质量评价中较常用的分析方法。理想的高效波相法应具有流动相易于制备，分析时间短，样品不需预处理，可内标法定量等特点。③测定结果的评价。
5 小结
由于中药的化学组成和制备工艺复杂，其稳定性和重复性较低，给中药的质量标准研究造成许多障碍。另外，许多常用中药材的化学成分尚未研究清楚，所以中药质量标准研究如果照搬由单一化合物组成的西药质量标准研究方法，都将事倍功半。任何药物的研究都是以治疗疾病、为临床服务为最终目的，因此笔者认为，必须将药效学指标引入中药质量标准的研究中，以药物的药效为基准进行精制，筛选出药效最高而化学组成最简单的物质作为控制其质量的标准，以指纹图谱进行定性控制。然后大力进行质量稳定性和工艺可重复性的研究，这样才能真正实现中药的现代化，增强中药制剂在国际医药市场上的竞争能力。
（暨南大学医学院药物研究中心，李晓光；广州中医药大学，陈志霞）