新型辅料助推中药经皮给药制剂发展

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■关键词解析■
经皮给药制剂或经皮给药系统(TTS):是指经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。
TTS具有超越一般给药方法的独特优点：它可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，不受胃肠道酶、消化液、pH等诸多因素的影响，从而提高生物利用度，提供可预定的和较长的作用时间；降低药物毒性和副作用，维持稳定而持久的血药浓度；疗效较高，使用方便，操作简单，给药次数少等。TTS组成复杂，除药物以外，主要还包括赋形剂及增加药物透皮速率的促渗剂等。
自1981年美国上市第一TTS产品——东莨菪碱贴片（西药）以来，国外陆续有多种TTS产品上市，如硝酸甘油贴膜、芬太尼透皮贴剂、尼古丁透皮贴剂等，迄今在国际医药市场上共推出9种药物数十个品种和剂型规格药品。
作为新型给药系统，经皮给药制剂（TTS）自上市以来的发展速度令人瞩目，其市场规模2005年就已达到127亿美元。最近，有世界医药市场专家估测，未来几年TTS还将维持高速发展，年平均增长率达到17.8%，至2010年该剂型市场销售额将达到215亿美元，2015年达到315亿美元，最终形成口服、注射和TTS（黏膜）三大给药剂型“三分天下”的市场态势。
在日前由中国中医药研究促进会主办的“全国药用新辅料与中药制剂新技术应用研讨会”上，我国著名释药系统专家梁秉文教授表示，近年来，中药经皮给药的基础理论研究、实验方法研究、新技术研究、临床研究都取得了很大的进展，特别是多种适用于中药经皮给药制剂的新型辅料的应用研究的积极进展，为中药抢滩TTS市场做好了准备。
■多种新型辅料适于中药TTS
梁秉文指出，TTS是药剂学中一个新兴的领域，近40年的研究过程中发现了一些适用于西药的辅料类型。研究表明，由于中药有效成分系中药经过提取，分离纯化后而得到的单一化学物质，其性质与化学药物相似，因此使用的压敏胶等辅料与化学药物基本一致。
近年来，中药有效成分的经皮给药制剂研究较多，如川芎嗪贴片、青藤碱贴片等，常使用的压敏胶有热塑性弹性体压敏胶、硅酮压敏胶、聚异丁烯压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、共混压敏胶等。
巴布剂是研究较多的一种应用于中药的TTS剂型。它的结构与一般的骨架型贴剂相似，由背衬层、黏性基质和防黏层组成。巴布剂的背衬材料一般为采用聚酯无纺布毡，以保证柔软性和透气性良好；防黏层可采用聚酯塑料薄膜或硅纸等。与一般的贴剂或者硬橡胶膏剂比较，巴布（膏）剂的处方组成要复杂得多，基质中通常含10种以上的辅料。
如双氯芬酸钠巴布剂的处方中除活性成分双氯芬酸钠外，辅料包括二氧化钛、山梨醇（70%水溶液）、聚维酮、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、丙二醇、高岭土、酒石酸、明胶、甘氨酸铝、乙二胺四乙酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、芳香剂、1，3-丁二醇、纯水。此外，由于巴布剂一般含水量较高，通常需要添加适当的抑菌剂，有些产品中还添加有适量的香精。目前些辅料应用于中药TTS的研究大都有报道。
■中药透皮促渗剂研究逐渐深入
由于皮肤的屏障作用，使许多药物的皮肤渗透量不能满足治疗要求，因此，促进药物透皮吸收的研究显得尤其重要。促进药物透皮吸收的方法有化学方法、物理方法和药剂学方法等。其中透皮促进剂是迄今研究最多、应用最普遍、使用最方便的促渗方法。
梁秉文介绍，渗透促进剂的种类很多，按其化学结构的不同主要可亚砜类、吡咯酮类、月桂氮酮(Azone)类、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺及酰胺类、磷脂类、糖类、氨基酸类、大环化合物类、软渗透促进剂类、有机溶剂类等16大类，其中Azone、丙二醇(PG)、油酸、亚油酸等应用较多。
一些中药中的萜烯类、生物碱类、内酯类等成分具有与化学合成促渗剂类似的促渗作用，例如薄荷醇、冰片、香芹酚、沉香醇、d-柠檬烯桉叶油、松节油、冬青油、薄荷素油、当归挥发油和小豆蔻丙酮提取物等，且因副作用小等优点而日益受到关注。这些促渗剂在中药TTS中的应用是近来研究的热点。
我国学者许卫铭在离体透皮实验装置上进行透皮吸收实验和储库效应的研究。结果蛇床子挥发油、冰片、薄荷醇单独应用时对甲硝唑经皮渗透均有促进作用，增渗倍数分别为2.21、2.19和2.66；当蛇床子挥发油与冰片或薄荷醇合用时，促透效应比单用蛇床子挥发油时显著增强，蛇床子挥发油和冰片合用时储库效应显著增加。
■中药TTS研究任重道远
传统的中药经皮给药制剂如硬膏剂、膏药、糊剂、搽剂等，历史悠久、品种繁多。近年来，随着制药技术的进步和药用新辅料特别是高分子药用材料的应用，我国科研人员又陆续研制开发出了涂膜剂、膜剂、巴布剂、喷雾剂、贴膏、贴片等，并根据现代TTS的研究要求，开始对中药透皮特性、影响因素和吸收机理等进行了研究，以揭示中药经皮给药这一古老给药方式的客观、科学的内涵，赋予其新的生命力。
然而，梁秉文表示，中药TTS的现代研究还只有短短二十几年的发展历史，尚未达到至善至美的阶段，仍有许多新的理论，新的问题有待发现，有待实践和完善。如加强穴位疗法与透皮吸收、敷脐疗法与透皮吸收、足心疗法与透皮吸收等相关研究，特别是辅料仍将是中药TTS研究的重点。
梁秉文认为，中药经皮给药制剂研究应瞄准下列领域：从中药中寻找新的高效透皮吸收促进剂及辅料，同时要加强中药促渗剂与被促中药复方药物之间的配伍关系及增进作用、作用机理的研究；加强中药透皮的缓控释研究，寻找相应的制剂辅料；建设新的中药经皮给药制剂的载药技术平台；加强新方法和技术的应用，如离子渗透、电穿孔、激光、微针、脂质体、传递体等方法或技术平台在中药经皮给药制剂的应用；对传统黑膏药的理论及制备方法进行深入研究，开发符合现代制剂规范、方便实用的中药经皮给药制剂；研制中小型经皮给药系统生产设备，以适应目前临床和科研中的迫切需要。
中国医药报记者 徐亚静