抗心肌缺血新药曲美他嗪

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缺血性心脏病的传统治疗以对症处理为主，硝酸酯类、肾上腺素β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂等通过改善心脏和全身的血流动力学，起到增加心肌供能、减少心肌耗能的目的，是治疗心肌缺血的主要药物。随着对心肌缺血代谢过程的进一步研究和认识，提出了通过干预心肌能量产生的代谢环节、完善线粒体能量代谢而治疗缺血性心脏病的新概念。曲美他嗪(trimetazidine)主要通过抑制游离脂肪酸代谢，增加葡萄糖代谢，增加心肌能量供应，是一种抗心肌缺血的新药。
■作用机制
越来越多的实验室和临床研究表明，心肌缺血主要是一种代谢病。正常心肌的能量(ATP)供给60%～70%来自游离脂肪酸β氧化，20%～25%为葡萄糖氧化，5%～10%为糖酵解。游离脂肪酸氧化产生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且高水平游离脂肪酸氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。心肌缺血时交感神经兴奋，儿茶酚胺水平升高，继而导致血中游离脂肪酸水平升高;心肌能源供给中游离脂肪酸氧化增加至80%～90%;葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦联失调，致使心肌细胞内H+、Ca2+及Na+超载，引起细胞酸中毒和损害，使心肌工作效率降低，同时耗能增加。因此，优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。另外，曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。
曲美他嗪还能提供代谢性心肌细胞保护作用，主要是通过减少细胞内H+、Ca2+、Na+的超载，提高乳酸的利用率，减少细胞的酮体产生，有效抑制缺氧所致的细胞酸中毒来实现的。在实验性心肌缺血模型中，曲美他嗪可改善心肌收缩力，缩小梗死面积;抑制细胞内pH值和ATP的降低;减少中性粒细胞堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力。曲美他嗪还具有维持线粒体的正常功能、使心肌细胞内氧自由基产生减少、抑制心肌组织中中性粒细胞浸润等作用，均对其抗心肌缺血作用有利。
■药代动力学
曲美他嗪为哌嗪类衍生物，口服后吸收迅速，经胃肠道吸收，生物利用度高，可达88.7%，蛋白结合率约为16%。曲美他嗪主要经泌尿系统排泄，80%药物从肾脏排泄(其中62%为原形)，清除半衰期约6小时，总清除率为37.45升/小时。曲美他嗪不影响肝酶活性，对地高辛、茶碱类等药物的药物动力学无明显影响。
■临床应用
多项临床试验结果表明，曲美他嗪可减轻心绞痛症状，改善运动耐量，在心绞痛、缺血性心肌病等的治疗中发挥重要作用，具有疗效显著、可与其他药物合用、不良反应少等优点，是治疗冠心病安全有效的药物。对稳定型心绞痛，曲美他嗪可单独用于轻度心绞痛患者，减少冠心病患者心绞痛的发作次数和硝酸甘油用量，改善运动耐量;对中、重度心绞痛，曲美他嗪可作为辅助药物，与其他传统抗心肌缺血药物合并使用。多项研究表明，单用β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、硝酸盐控制心绞痛不佳时，合用曲美他嗪可明显提高疗效。对急性心肌梗死，曲美他嗪可能减轻急性前壁心肌梗死患者溶栓后的再灌注损伤，减少梗死面积，影响急性心肌梗死后心室重构。对于糖尿病并发冠心病，由于糖尿病并发冠心病患者心绞痛发作频繁，心肌梗死和充血性心力衰竭发生率更高，血管再通术后不良事件的发生率和病死率高，因此合用曲美他嗪代谢干预尤其合适。对X综合征的患者，在常规治疗的基础上加曲美他嗪后，患者心肌缺血的临床症状与心电图有明显改善，可作为X综合征的一种有效治疗手段。对充血性心力衰竭，曲美他嗪不像传统药物起强心、利尿、扩管效应，而是对衰竭心肌的能量代谢发挥积极的作用，是传统充血性心力衰竭治疗方法的补充和扩展。对充血性心力衰竭伴室性心律失常，曲美他嗪不但能改善患者的左室功能，而且有良好的抗室性心律失常效果，对接受经皮经腔冠状动脉成形术、冠脉搭桥术及严重缺血性心脏病患者均有心肌保护作用，特别对清晨ST段降低有明显改善作用，可防治清晨心脏意外事件的发生。由于曲美他嗪独特的作用机制、良好的安全性和极佳的耐受性，它的临床应用已从单纯治疗稳定型心绞痛扩展到对多种心肌缺血状态以及缺血心功能障碍的保护。
曲美他嗪有良好的耐受性和安全性，偶见消化道症状(如上腹部烧灼感)、乏力、眩晕、肌肉痉挛、劳累后不适、便秘、食欲增加,但均较轻微,发生率与安慰剂组无明显差异,病人一般能耐受。