降血脂药物新类型频现

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我国目前血脂代谢异常的人数大约有1.6亿，高脂血症的年发病率为563/10万，患病率为7681/10万，其中需要尽快应用药物治疗和干预的约占总数的80%，以此推算目前我国有高脂血症患者应该不少于7500万，而且这个数字随着人口的老龄化在快速增长。从药物研发来看，各种新类型药物在快速出现，不断挑战占主要地位的他汀类药物。
■他汀类将仍占主流
近年来,由于他汀类药物能降低冠心病患者的死亡率及减少脑和心肌梗死的发生率,在降血脂药物中处于主导地位,占据了降血脂药市场的90%以上。未来几年,随着新型降血脂药的不断推出和廉价非专利药的冲击,虽然他汀类市场总值仍将继续增长,但其市场份额将会有一定程度的下降,预计到2007年后其市场份额将降至80%左右。
罗伐他汀是他汀类的一个代表药物，它是日本盐野义制药公司在上世纪80年代末合成、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物。它除了具有他汀类药物共有的有效基团二羟基庚酸部分外，还存在极性的甲磺氨基，呈现出较低的亲脂性和较强的亲水性。罗伐他汀的亲水性强意味着其被动扩散能力低，难于进入非肝细胞，但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入。罗伐他汀主要通过CYP2C9和CYP2C19代谢而不通过CYP3A4同工酶代谢，这意味着与通过CYP3A4同工酶代谢的其它降脂药的相互作用降低，从而降低了发生不良反应的可能性。
他汀类的另一大进展是美国Andrx公司利用SCOT释药系统开发普伐他汀新的缓释制剂已于2002年7月首先在该国上市，其Ⅲ期临床试验结果显示60及120毫克/日的普伐他汀降低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）分别达到43%及48%；三共公司（Sankyo）利用zydis技术开发的普伐他汀新制剂目前正在进行Ⅲ期临床试验。
他汀类新药研发显示，将现有的高效降血脂类药物采用新型制剂技术进行改造具有周期短、风险小、疗效佳及利润回报率高等特点，值得密切关注。
■新胆酸螯合剂更安全
虽然他汀类降血脂药物在市场上占较大比例，但是其它类型的降血脂药物的发展也不容忽视。2000年9月，Genzyme公司在美国上市的colesevelam(WelChol)，是一类新的胆酸螯合剂，目前该药已向欧盟申请上市用于治疗原发性高胆固醇血症。不能耐受他汀类药物的患者可以单独使用colesevelam或与小剂量的他汀类药物合用，colesevelam与他汀类药物合用已获美国食品药品管理局（FDA）批准。在多中心Ⅲ期临床试验中，colesevelam降LDL-C作用呈剂量依赖性相关：每日2.4，3.0，3.8和4.5克的colesevelam降LDL-C水平分别为9%，12%，16%和20%，且每日一次3.8克与每日三次1.9克的疗效相当。3.8克的colesevelam与10毫克的辛伐他汀合用降LDL-C达42%，而相同剂量的colesevelam和辛伐他汀仅分别降低16%及26%。
colesevelam的一个显著优点是它不被吸收入血而散布全身，无其它类降脂药常见的全身副作用。此外，colesevelam与其它药之间的交叉反应也很小。在药物交叉反应研究中，colesevelam没有明显地影响地高辛、洛伐他汀、奎尼丁和华法令等药吸收的作用，而这些药与其他降脂药之间却有显著的反应。
■复合降血脂药作用全面
2002年1月，美国Kos公司于该国首次上市的nicostatin(烟酸加洛伐他汀)是一种复合降血脂产品，其不同于任何其它单一的降血脂药物，结合了他汀类药物优异的降低密度脂蛋白（LDL）、烟酸较强的升高密度脂蛋白（HDL）及两者都能够降低甘油三脂（TG）的双重优势，可显著改善总的脂肪状况。在对nicostatin开展的涉及超过800名患者为期52周的多中心开放Ⅲ期试验结果显示，烟酸与洛伐他汀合用时作用是相加的，结果HDL升高40%，LDL降低50%，TG降低40%；总体耐受性良好，主要不良反应是面红。Kos公司的另一个产品，2003年11月于英国上市的Niaspan(nicotinic acid，烟酸)延长释放配方成功地通过欧洲相互承认审批程序，13个欧盟成员国承认已在英国获准的标签，经逐国定价谈判后陆续在这些国家上市。经同意的欧盟国家产品标签其限定的适应证是，用于血脂质异常，尤其是合并混合型高脂血患者和原发性高脂血患者的治疗。
2002年10月，默克和先灵-葆雅公司的降脂药ezetimibe（Zetia）获得FDA的批准，并于同年11月在德国首先上市，是15年来首个新型降脂药。ezetimibe是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它可同时干扰食物来源的胆固醇及肠肝循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收，而对其它营养成分的吸收并不产生影响。
从国外的研发现状来看，未来一段时间内可能会以ezetimibe与他汀类药物的复方制剂最为引人注目。据现有的研究数据表明，ezetimibe与他汀类合用或做成复方制剂可减少他汀类药物高剂量的使用频率，而高剂量他汀类药物正是引起横纹肌溶解的重要原因，因此该类药物在市场中会很有竞争力。
■小檗碱有望成为新降脂药
今年初，中国医学科学院医药生物技术研究所蒋建东发表于在线出版的《自然医学》（Naturemedicine）中的一篇论文，对小檗碱用于降血脂进行了研究，发现小檗碱有望成为又一种降血脂药。文中阐述了小檗碱降脂机理并评价了小檗碱对91例高胆固醇血症患者血清胆固醇水平的作用，采用小檗碱或安慰剂治疗3个月，耐受性良好，可降低血液中的LDL-C水平20%，且不影响血液中HDL-C的水平。在仓鼠的实验中证实小檗碱可增加肝脏LDL受体的表达，这是小檗碱具有降低血中LDL-C作用的原因。小檗碱不仅降血脂机制与他汀类药物不同，而且初步研究显示它可能增强他汀类药物的降血脂作用。作为一种具有悠久应用历史的中国传统药物，小檗碱的安全性已经毋庸置疑，因此小檗碱很可能成为他汀疗法的理想补充，降低高剂量他汀类药物可能带来的风险。
综上所述，近20年来,降血脂药物无论是在疗效还是在降低副作用方面都有长足的进步,在某些方面甚至有所突破,多靶点联合用药有助于实现单一用药所不能达到的治疗目的，并且使患者受益于不同药物相互补充的合理配伍用药。