美发现有重要功能蛋白质非常“易变”

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美国西北大学的这项研究成果虽然还处在比较初步的阶段，但其告诉我们，一些人类还难以攻克的重大疾病的发生有着类似或相通的生理基础，而这些生理基础在许多情况下可能正是攻克这些疾病的一把“万能钥匙”，起到“一成百用”的作用。
这类研究的意义非常重大，因为它为疾病治疗研究带来了一种新的思路。同时也应看到，这类研究的成功前提在于同一疾病领域基础研究和临床研究能够紧密衔接，而这正是我国目前许多类似研究的缺憾之处。
日前，美国西北大学的一项研究成果提供了一种可能触及细胞死亡“核心”的线索，并有助于建立一种神经退化疾病的共同机制。该研究的结果公布在今年2月9日的国际著名学术杂志《科学》（《Science》）杂志网络版上。
蛋白质是机体中功能的直接执行者，其功能的正常和它们的正确折叠结构息息相关。对于神经退化疾病患者来说，研究发现其大脑中常会存在错误折叠和受损的蛋白质。这些错误折叠并聚集成块的蛋白质会破坏患者大脑的神经元并造成疾病的发生。但是，对这种状况如何导致细胞死亡的解释却是各式各样、莫衷一是。这一点使学术界备受困扰，也促使学者们想知道是否神经退化疾病如阿尔茨海默症、帕金森症、亨廷顿病、克雅二氏病和家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）是相互联系的疾病或者是互不相干的疾病。
这项研究是在线虫体中进行的。线虫在生物领域是一种很常见的模式生物，它身体中的生化环境与人类的内环境很相似，并且人们已经知晓了它的基因组完整序列。实验中，研究者随机挑选出和具有凝聚特性的聚谷氨酸蛋白在同一细胞器中的7种互不相干的蛋白质。这7种蛋白质（它们对人类肌肉、神经或下皮细胞功能至关重要）都具有一种温度敏感突变特性，即蛋白质在正常温度下稳定性很好，但当温度升高时就会发生突变。
当研究者在线虫体内引入聚谷氨酸蛋白时，细胞的内环境完全发生了改变。对选出的7种蛋白质来说，聚谷氨酸蛋白的存在导致它们在正常温度时发生了在温度升高时才发生的突变，并使聚谷氨酸蛋白强化了自身的凝聚特性。该研究证实聚谷氨酸蛋白对细胞的系统产生作用，以至于改变了细胞内的环境，从而导致其他蛋白质相互碰撞并丧失其本身的功能。随着时间的推移，这种改变就能导致线虫机体的死亡。这项研究的结果表明那些与疾病有关的有凝聚特性的蛋白质如聚谷氨酸蛋白可以通过干扰其他蛋白质的折叠而使受影响蛋白质不稳定。
这项研究的另一个重要发现就是表明蛋白质对自身形态控制不够稳定，而是非常脆弱、灵敏——细胞环境的轻微改变都会造成巨大的影响：聚谷氨酸蛋白质的一个简单的介入就会干扰细胞中各种不同类型的蛋白质的折叠和功能。进而，这些改变又干扰了大量的细胞正常生理过程——这也解释了为什么有那么多不同的机制与细胞毒性和细胞死亡有关。
研究人员推测这些受影响产生错误折叠的蛋白质结构可能间接地造成其他正常蛋白质丧失功能。如果事情果真如此，那么这些发现将对所有的神经退化疾病具有重要意义。对于每种疾病来说，一个或很少数量的突变蛋白却可能成为该疾病的病因，并且已有许多研究证明这些突变蛋白的错误折叠状态在结构上都是相关的。
这项研究成果为了解所有这些神经退化疾病提供了一种非常强大的工具，它可能揭示出了隐藏在各种不同蛋白质折叠疾病之下的一个共同的机制。那么所有造成这类疾病的蛋白质如突变的超氧化物歧化酶（SOD）都导致了这种相同的后果吗？为了解答这个问题，这个研究组目前已经计划利用与其他神经退化疾病有关的突变蛋白质进行相同的实验。