丹酚酸B防治神经退行性疾病前景看好

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神经退行性疾病是一组原因不明的中枢神经系统疾病，分为慢性和急性两类，
如老年痴呆为慢性神经退行性疾病，脑缺血为急性神经退行性疾病。日前在京召
开的中国医学科学院药物研究所2005年度科学年会上，该所张均田教授报告了他
们10多年来所进行的丹酚酸B（从中药丹参中提取出的一种单一成分）防治神经
退行性疾病的研究进展，并指出，丹酚酸B对急性和慢性神经退行性疾病都表现
出良好的效果，有望开发成为理想的治疗老年痴呆药物和抗缺血药物。
■抗氧化清除自由基作用强
现已认识到，自由基生成过量是神经退行性疾病的各种发病机理的“交汇点”
，它与胞内钙超载互相影响，出现所谓“恶性前馈循环”。张教授说，多种实验
方法研究表明，丹酚酸类化合物具有很强的抑制脂质过氧化和清除超氧阴离子和
羟基自由基的作用。丹酚酸B对维生素C-NADPH和半胱氨酸-Fe2+诱发的实验大鼠
肝、脑、肾微粒体及脑匀浆的脂质过氧化反应均有显著的抑制作用，表现为丙二
醛生成量的减少，对黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶所产生的超氧阴离子也有较强的作用。
此外，其抗氧化清除自由基的活性是维生素E、甘露醇和银杏提取物E761的100倍，
是目前发现的抗氧化活性最强的天然成分之一。
采用MCAO模型证明，丹酚酶和丹酚酸B除表现为明显的抗氧化作用外，还能增
加体内抗氧化物——维生素C、维生素E、谷胱甘肽（GSH）和抗氧酶——超氧化物
岐化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化氢酶(CAT)等含量。张教
授分析认为，这很可能是由于丹酚酸有很强的抗氧活性，减少了体内抗氧化物质
的消耗所致。
■对脑缺血有良好保护作用
脑缺血是一种以微循环血流量下降和葡萄糖/能量代谢障碍为特征的神经系
统疾病，缺血性脑损伤的早期关键因素是细胞钙稳态失调、兴奋性毒性、自由基
生成过多和线粒体功能破坏及能量耗竭。脑缺血中晚期出现神经元迟发性死亡和
迟发性炎症。与神经细胞损伤和死亡结伴而来的是神经症状的缺失，记忆和认知
能力的下降及脑梗死、脑水肿。张教授说，丹酚酸B能从多种环节对脑缺血起到
防治作用。
首先，张教授说，丹酚酸B可改善实验大鼠局灶性脑缺血和抗血小板聚集。
他们采用拴线法制备出大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤模型，在大鼠脑缺血前10
分钟静脉注射丹酚酸B10毫克/千克一次，结果发现，可明显改善由缺血-再灌注
损伤所致的神经症状异常，降低脑卒中指数和脑梗死面积及脑水肿程度。另外，
丹酚酸B对多种原因引起的血小板聚集和血栓形成，无论是体内或体外试验，均
有明显的抑制作用，但不影响凝血系统功能，无出血危险性。
其次，丹酚酸B能保护局限性脑缺血-再灌注所致的线粒体损伤。他们在研究
中，从由缺血脑皮层组织提出完整的线粒体，采用Clark-氧电极检测线粒体呼吸
功能，同时采用生物化学方法测量线粒体电子传递链复合酶活性。结果表明，脑
缺血-再灌注可明显损害线粒体的呼吸功能，使P/O比值由2.88降至2.31，3态呼
吸速率由99.93纳摩尔O/分/毫克蛋白降至63.22纳摩尔O/分/毫克蛋白，4态呼吸
速率由28.01升高至37.59纳摩尔O/分/毫克蛋白，呼吸控制率由3.65降至1.70。
丹酚酸3~10毫克/千克体重静脉注射可剂量依赖性地使受损线粒体P/O比值、3态
和4态呼吸速率接近正常水平。缺血-再灌注脑损伤还能降低复合体Ⅰ和Ⅳ的活性，
而丹酚酸B10毫克/千克体重静脉注射可使复合体Ⅰ和Ⅳ的活性回升到接近正常水
平。
此外，丹酚酸B也能抑制脑缺血-再灌注导致的神经细胞凋亡。他们的研究结
果表明，实验大鼠缺血1小时再灌注24小时可明显诱导缺血区皮层神经细胞凋亡，
缺血前给予丹酚酸B3毫克/千克体重、6毫克/千克体重、10毫克/千克体重静脉注
射，可抑制脑缺血再灌注所导致的神经细胞凋亡，以丹酸酸B10毫克/千克静注效
果为最佳。实验大鼠脑缺血1小时再灌注24小时可破坏线粒体膜屏障功能，降低
线粒体膜电位，引起线粒体肿胀，释放细胞色素C，脑缺血区皮层Caspase-3RNA
和活性蛋白表达增加。上述剂量的丹酚酸B可以保护线粒体屏障功能和抑制Caspase
-3mRNA和蛋白表达。
■为老年痴呆治疗展现诱人前景
由于老年痴呆发病机理研究日益深入，已经出现一些新的治疗靶标，其中干
扰β淀粉样多肽（Aβ）的形成和沉积的思路已为广大学者所接受。张教授说,他
们的研究首次证实，丹酚酸B在10-8摩尔/升，经25摄氏度孵育30小时，可以完全
抑制Aβ1-40的凝聚和纤维形成。此外，采用MTT还原法，老化（凝聚态）的Aβ3
5-35与PC12细胞孵育48小时后，对PC12细胞产生毒性，应用浓度为1微摩尔/升的
丹酚酸可显著减轻这一毒性。流式细胞仪分析结果表明，丹酚酸B为10-8~10-6摩
尔/升能明显抑制Aβ1-40引起的PC12细胞、PC12PS-2和PC12PS2N1411的细胞凋亡，
其抑制率分别为19%、22%和20.8%。
张教授表示，当前关于细胞凋亡流行的看法是：缺血缺氧、Aβ、早老素(PS
)等作用于线粒体膜，使膜电位降低，ATP合成减少；活性氧簇（ROS）和胞内钙升
高，使得细胞色素C释放增加，从而激活凋亡相关因子，Caspase表达增加导致DN
A断裂，从而造成细胞凋亡。研究发现，丹酚酸B既有抗脑缺血、改善葡萄糖转运
和增加ATP含量的作用，又有提高线粒体膜电位、抑制细胞色素C释放、降低胞内
钙浓度和ROS生成、抑制凋亡过程上游的凋亡因子Par-4和凋亡执行因子Caspase-
3的表达。
他以其课题组所进行的研究进行了举例说明：如用Westernblot分析证明，PC
12细胞和PC12PS2N1411细胞暴露于Aβ1-4024小时，可观察到Par-4表达增加，而
用丹酚酸B10-7摩尔/升预处理，可阻止其表达的增加；PC12PS2N1411细胞暴露于
后，线粒体膜电位明显降低，丹酚酸B为10-7~10-6摩尔/升可使线粒体膜电位恢
复几近正常水平；向线粒体膜加入Aβ，可引起线粒体细胞色素C显著释放，当采
用丹酚酸B10-7~10-6摩尔/升后发现，能显著抑制细胞色素C的释放。
张教授最后强调，基于他们十多年来所进行的研究，可以认为丹酚酸B在防
治脑缺血和老年痴呆等急慢性神经退行性疾病有良好的前景，值得深入研究。