非小细胞肺癌一线治疗进展

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肺癌是目前全世界都面临的严重健康问题。每年都有超过110万的病人死于肺癌,吸烟与肺癌的发生密切相关。在美国,无论男性还是女性,肺癌均是首位的癌症死因。目前大多数NSCLC患者在诊断时已处于疾病晚期,Ⅳ期患者的5年生存率还不到1%。20世纪90年代后,尽管一些新药含铂方案(如泰素、多西他赛和吉西他滨联合顺铂或卡铂)已广泛用于晚期NSCLC的治疗,但仅适度改善了生存(与老药含铂方案相比,使中位生存时间延长1~2个月),故目前晚期NSCLC的治疗需求远未得到满足。
一线治疗
目前晚期NSCLC一线治疗领域已达成的共识是:
1. 两药含铂方案治疗体力评分佳的晚期NSCLC,可延长生存期,改善生活质量。
2. 第三代新药方案优于老药方案。
3. 具有较佳PS评分的老年患者可安全地接受化疗。
4. 化疗的临床效益在PS 2的患者中仍不确定。
多项Ⅲ期随机临床试验、重要的协作组研究及荟萃分析均显示,新药两药含铂方案一线治疗晚期NSCLC的疗效相同。各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。在美国,晚期NSCLC一线治疗的总体缓解率为20%~50%,中位生存期为8~10个月,1年生存率为30%~35%,2年生存率约为10%~15%。
目前看来,应用化疗治疗晚期NSCLC已经达到了平台期,而为了进一步提高晚期NSCLC的治疗效果,多项随机临床试验评估了分子靶向药物联合化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。在各种治疗肺癌的靶向药物中,EGFR抑制剂吉非替尼或Erlotinib联合化疗一线治疗晚期NSCLC的随机对照研究结果均为阴性,未证实化疗联合EGFR抑制剂可改善生存。
在2005年ASCO 和WCLC会议上报告的ECOG 4599研究比较了泰素/卡铂±贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC的疗效。该研究证实,贝伐单抗联合泰素/卡铂一线治疗非鳞型NSCLC较单纯泰素/卡铂化疗能显著提高客观缓解率(27% 对10%,P<0.0001)及无进展生存(6.4个月对4.5个月,P<0.0001),同时也显著延长患者生存时间,中位生存期分别为12.5个月对10.2个月(P=0.007,见表1)。该项Ⅲ期随机临床试验是10年来唯一一项显示标准化疗(泰素+卡铂)联合靶向药物能明显改善晚期初治NSCLC生存的阳性研究,也是单克隆抗体靶向药物联合化疗治疗晚期NSCLC获得阳性结果的第一项研究,这提示对于一些特定患者的标准治疗模式已经发生变化。因此EOCG推荐,对于没有禁忌证(有出血史、脑转移)的晚期非鳞型NSCLC患者,泰素/卡铂联合贝伐单抗可作为一线治疗的参照方案,美国NCCN也于去年修订了NSCLC治疗指南,将贝伐单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗方案。
体力评分佳老年病人的一线治疗
大量临床研究表明,年龄超过70岁但PS评分佳的老年病人能成功接受联合化疗。
意大利研究组评估了长春瑞滨治疗老年NSCLC患者(中位年龄74岁)的疗效,其中PS 0~1分的患者占76%。结果显示,长春瑞滨组中位生存期和1年生存率均显著优于观察组。ECOG 5592研究也支持具有较佳PS评分的老年患者可接受以顺铂为基础的联合化疗。该研究的三组病人(顺铂/VP-16组、顺铂/大剂量泰素组及顺铂/小剂量泰素组)中均有10%~17%的患者年龄大于70岁,这部分患者的缓解率及无进展生存均与70岁以下患者相近。
ECOG 1594研究分层分析显示,年龄<70岁和≥70岁患者接受新药含铂方案治疗的缓解率、中位生存时间和1年生存率均无显著差异。CALGB9730研究比较了泰素/卡铂和泰素单药一线治疗晚期NSCLC的疗效,根据年龄进行分层分析发现,年龄大于70岁患者的生存时间与年龄小于70岁的病人相同。此外也有研究显示,具有较佳PS评分年龄超过80岁的患者仍能接受化疗。
体力评分差患者的一线治疗
在晚期NSCLC患者中,PS为2的病人占了相当大的比例,且被排除在临床试验之外。目前证据支持,化疗可以改善PS为2患者的疾病相关症状,且较不治疗可延长生存,然而与PS为0/1的患者相比,PS为2的患者总体预后仍很差。ECOG 1594研究、CALGB 9730研究、ECOG 1599研究以及SWOG 0027研究等均对PS为2的患者进行了分析。结果显示,此亚组患者中位生存期多为2~4个月,且具有相对较高的毒性发生率。分子靶向药物在此亚组人群中的角色值得探讨。
小 结
不吸烟是预防肺癌最有效的方法。对于Ⅳ期且PS评分较佳的NSCLC患者,化疗可以改善生活质量及生存,应用靶向药物治疗NSCLC具有美好的前景,而化疗联合靶向药物将可以使ⅢB/Ⅳ期 NSCLC最终成为一种“慢性”疾病,使患者得到更长期的生存。
表1 ECOG 4599:泰素/卡铂(PC)±贝伐单抗(B)一线治疗晚期NSCLC疗效
PC PCB P值
评估病人数 431 424
总缓解率(%) 10 27.2 <0.0001
中位生存期(月) 10.2 12.5 0.007 HR 0.77
疾病进展时间(月) 4.5 6.4 <0.0001 HR 0.62
1 年生存率(%) 43.7 51.9
2 年生存率(%) 16.9 22.1
男性 女性
总生存 HR 0.69 HR 0.96
P=0.003 P=0.8