软胶囊崩解延迟的根本对策阻止明胶发生交联反应

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近年来，软胶囊剂发展迅速，已有多种产品上市，尤其在中药新药改变剂型
的申报中呈现明显的增长趋势。目前，在中药新药研究和生产中，软胶囊剂出现
的主要问题为崩解时限延迟，具体表现为胶囊壳内壁出现一层膜状物质,崩解时
间延长,溶出速率下降甚至完全不溶。
■明胶老化是根本原因
崩解时限延迟产生的原因是多方面的，但是，其主要原因为囊壳成分明胶产
生交联反应引起老化，使胶囊壳的溶解性质改变，能够引起明胶老化的因素一般
都会对胶囊的崩解速度产生影响。国内目前对软胶囊,尤其是中药软胶囊的老化
机理及延缓方法的研究表明，低分子醛类物质以及明胶自氧化过程均可使明胶中
氨基酸侧链基团之间产生交联，这是软胶囊出现崩解迟缓的主要原因。
■囊壳因素不可忽视
囊壳配方组成也会影响崩解速度。软胶囊囊壳一般由胶料、增塑剂、附加剂
和水组成，这些原料都对崩解造成内在的直接影响。
增塑剂在配方中所占的比例是影响药物溶出的主要因素。增塑剂常单用甘油
或加入少量山梨酸，实验证明，溶出速率随着明胶与甘油比例的增加而呈不规则
变化，在2∶3条件下，溶出速率最大。
软胶囊中附加剂对其崩解和溶出同样存在影响，在囊壳配方中加入遮光剂和
着色剂，可以有效地降低囊膜透光性，同时可促进胶膜老化，但加入的遮光剂、
色素等辅料能诱导PEG400中低分子醛类物质的产生并增加其对胶囊壳的交联作用；
甘油、山梨醇等增塑剂能增大明胶自氧化作用，但不会诱导PEG400中醛类物质的
产生；加入焦亚硫酸钠与甘氨酸等抗氧剂后PEG400中的醛类物质含量减小，明胶
交联程度的增大趋势减缓。因此，在不影响软胶囊其他性质的前提下，囊壳处方
中一些常用的增塑剂(如甘油)、遮光剂和色素等物质的用量应当减少。此外，在
囊壳和内容物中添加一定量的抗氧剂(如甘氨酸、焦亚硫酸钠等)可以显著改善软
胶囊崩解迟缓的现象。
另外，囊壳厚度增加，崩解时间延长；囊壳过薄，易出现变形及漏油现象，
所以通常选择囊壳厚度在0.2-0.3毫米范围内比较适宜。由于受外界环境和内容
物的影响，囊壳含水量会增加或减少，填充物含水量与软胶囊崩解也有密切联系，
如填充物含水量低于囊壳含水量，贮存过程会发生囊壳的水量“流向”填充物，
达到动态平衡；反之亦然，均影响软胶囊崩解时限。
■填充物与崩解速度密切相关
填充物因素也非常重要，它不仅指填充物本身性质，同时包括药物载体、药
物基质、辅料等性质。
醛类物质能够鞣化明胶，需要注意醛类物质在各处方中的浓度，同时可以考
虑在囊壳处方中加入有机酸类如乙烯二酸(1%可增加溶解)。PEG400是软胶囊中常
用的分散介质，其在储存过程中容易发生氧化，生成低分子醛类物质。所以，应
当密切注意所使用的各种辅料中低分子醛类物质(如甲醛)的含量变化，可以采用
在生产前对填充物溶剂等一些在处方中用量较大的辅料进行纯化。PEG400为填充
物溶剂时，可以吸收囊壳中的水分，使囊壳变硬，加入5%~10%的甘油或丙二醇有
改善作用。
填充物如果具有抗氧化作用，可以延缓明胶的老化速度，其崩解时限容易达
到要求，如以维生素E和天然胡萝卜素为主药的软胶囊。
中药软胶囊应该尽量选用提取物作为填充物，在工艺设计中应尽量避免药材
细粉的加入，防止细粉沉降在囊壳上，吸收水分，造成崩解时限不合格以及含量
测定的误差。如果制成混悬型的软胶囊，需要加入助悬剂，可以减缓混悬液中固
形物的沉降，同时保证充填的均匀性。
■高湿度条件加速明胶老化
在软胶囊的贮存保管过程中，若不注意对外界因素的控制，软胶囊剂也会出
现崩解时限不合格。高温条件对软胶囊崩解影响较大。高湿度条件可以加速胶囊
壳中明胶自氧化过程，相反，其对填充物溶剂中低分子醛类物质的产生则无太大
影响。光照条件下紫外线照射对软胶囊崩解有一定影响，可使胶囊壳以及明胶交
联程度加大。产品贮藏时应当注意低温、避光保存。以上种种表明，对软胶囊产
品的仓储管理应引起相当重视。另外，软胶囊干燥过程的时间过长，干燥温度过
高，湿度过大，会加速其老化过程。