姜黄素抗癌作用研究进展

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姜黄素是姜科植物姜黄的主要成分，药理作用广泛，为抗致突变剂，也是抗促癌剂。美国国家肿瘤研究所已将其列为第三代癌化学预防药。除姜黄外，咖喱、芥茉中也富含姜黄素，可见其来源广泛、价格低廉，加之毒副作用小，如能对其作用机制及构效关系进行深入研究，有望为寻找高效低毒的天然抗癌药开辟一条新途径。现就姜黄素的抗癌作用综述如下。
阻断癌的始发
癌的始发起因于细胞受致癌物的多次攻击，DNA受损伤，细胞发生突变。姜黄素可阻断已被活化的致癌物的攻击行为，从而发挥其抗始发突变的作用，拮抗多种理化因素对DNA的损伤。姜黄及姜黄素可抑制80％的由黄曲霉素B1（AFB1）诱发的沙门菌实验株TA98和TA100的突变。另外，在小鼠食物中加入姜黄或姜黄素可明显抑制由AFB1诱导的γ－谷氨酰转肽酶的阳性数量，这种酶被认为是肝细胞癌变的前兆。预先服用姜黄素可减少γ－射线对Suiss小鼠照射引起的小鼠骨髓嗜多染红细胞微核的形成。
抗促癌
促癌是不断增生的始发细胞经克隆后连续增殖的过程。一般认为这一阶段历时数年甚至十余年，其生物学变化是可逆的，是癌化学预防的理想靶点。许多研究者的报道表明，不同途径给予姜黄素对多种致癌剂引起的小鼠皮肤肿瘤、消化道肿瘤和乳腺肿瘤有较强的预防作用。姜黄素的抗促癌机制可能有以下几个方面。抑制由TPA（佛波酯）产生的生物学效应，如给小鼠皮肤局部涂以姜黄素可抑制由TPA诱导的下列生物学效应：皮肤炎症反应、表皮DNA合成、鸟氨酸脱羟酶（ODC）mRNA水平以及活性；抑制c－fos、c－jun蛋白、过氧化氢以及氧化的DNA基质Hmdu的形成，局部应用姜黄素可抑制TPA引起的小鼠背部皮肤c－fos、c－jun等原癌基因mRNA的表达；此外，姜黄素还可抑制由TPA诱导的NFK－B的活性，调节花生四烯酸的代谢。
抗癌的演进与发展
◆细胞毒作用
1985年，印度的Kuttan等人首次提出用姜黄和姜黄素抗肿瘤的可能性，发现姜黄提取物和姜黄素可明显抑制CHO细胞（中国仓鼠卵巢细胞）的生长。体内试验表明，姜黄提取物（0.4毫克/毫升）和姜黄素（0.4微克/毫升）对淋巴细胞和Dalton’s淋巴瘤细胞能产生明显的细胞毒作用。
诱导分化作用单独应用姜黄素不能对人早幼粒白血病细胞（HL－60细胞）产生明显的分化作用，但姜黄素可明显增强由少量维生素D3诱导的分化标志物的表达，当与具有维生素D3相同受体结合特性的维生素D同类物合用时，姜黄素也可增强其对于HL－60细胞的诱导分化作用。
◆诱导肿瘤细胞的凋亡
姜黄能诱发多种不死性细胞系及肿瘤细胞的凋亡，包括NIH3T3、S180细胞、HR－29、人肾癌293、人肝细胞癌HepG2、HL－60细胞和COLO－250结、直肠癌细胞等。
◆抑制多种蛋白激酶的活性
蛋白激酶被看做抗癌药物研究非常重要的靶点。姜黄素可抑制与肿瘤生长相关的多种蛋白激酶的活性，如磷酸化激酶、蛋白酪氨酸激酶、磷脂依赖的蛋白激酶C、cAMP（环腺苷酸）依赖的蛋白激酶、Ca2＋、钙调素依赖的蛋白激酶等。
抗癌的侵袭与转移
癌的生长与转移都依赖于来自既存血管的新生血管的生成，从宿主基质中建立自身的血液供应系统，这个过程叫血管生成。目前已被证实有抗血管生成作用的药物有多种，但大部分都由于毒性较大而不能应用于临床，寻找新的高效低毒的血管生成抑制剂已引起人们极大的兴趣。
血管生成是一个复杂的过程，大致可分为四个阶段，即毛细血管基底膜和基质局灶性降解；血管内皮细胞增殖；血管内皮细胞向血管外迁移形成细胞索；血管腔从细胞索基底部向顶部延伸，血流贯通。其中每一阶段都可以成为对肿瘤的血管生成及转移进行药物干预的靶点。因此通过检测血管内皮细胞增殖、迁移能力就可以测定药物影响血管生成的活性。姜黄素可抑制B16F10黑色素瘤在小鼠体内的肺转移，使肺肿瘤结节明显减少，生存期延长，其主要机制有二。一是抑制肿瘤血管生成，研究发现，姜黄素不仅能对人脐静脉内皮细胞的血管生成产生明显的抑制作用，还可引起预先形成的血管破裂，而血管生成是肿瘤组织迅速增殖和转移扩散的重要条件之一；二是抑制金属蛋白酶的分泌：用姜黄素处理的人脐静脉内皮细胞上清液表现出53，72KD金属蛋白酶明胶分解活性的下降，这说明在内皮细胞形态发生过程中，姜黄素通过调节金属蛋白酶的活性来抑制血管的生成。
另有研究发现，姜黄素能直接作用于内皮细胞，并显著抑制其增殖与游走。当姜黄素的浓度为15微摩尔/升时即可显著抑制内皮细胞的生长，其对内皮细胞的抑制率可高达53.7％，而对肿瘤细胞增殖的抑制作用不是很明显，抑制率仅有12.1％。姜黄素对肿瘤条件培养液促进的内皮细胞同样有显著的抑制作用。条件培养液可明显促进内皮细胞迁移，使迁移的细胞数明显增加，5微摩尔/升的姜黄素对条件培养液中内皮细胞迁移的抑制率为20.6％，增殖抑制率与迁移抑制率随着姜黄素浓度的增加而明显升高。提示姜黄素可以通过抑制内皮细胞增殖与内皮细胞迁移来抑制新生血管生成。因此抗血管生成是姜黄素抗癌的主要机制，姜黄素是一种特异性内皮细胞生长抑制剂。