肾上腺受体分子药理学研究获新进展

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近日，北京大学第三医院血管医学研究所中国科学院院士韩启德和该所张幼怡教授领导的实验室对肾上腺素受体的分子药理学研究取得可喜成果：发现一种金属蛋白酶Tolloid能与α1A-AR直接结合并改变其生物学功能。他们的研究论文《哺乳动物Tolloid改变α1A-AR的细胞定位、内陷及其信号》发表于今年7月出版的国际药理学权威学术刊物《分子药理学》上。
据张幼怡教授介绍，交感儿茶酚胺系统通过肾上腺素受体(AR)对心血管生活动进行精细、准确的调节。AR是一类膜表面糖蛋白，属G蛋白偶联受体超家族，可分为α1、α2、β三型，每一型至少又可分为三种亚型。它们的内源性激动剂为去甲肾上腺素和肾上腺素，分别由交感神经末梢及肾上腺髓质释放。各亚型受体在心血管系统具有广泛的分布，这些受体或与其相连的胞内效应器的改变可以导致某些心血管疾病的发生，如高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭等。其中，α1-AR各亚型的作用日益受到重视。
该实验室近20年来一直致力于研究多种亚型肾上腺素受体在心血管共存的生理与病理意义。在国家科技部“973”计划、国家自然科学基金等的资助下，最近，他们采用酵母双杂交的方法，发现金属蛋白酶Tolloid的CUB5区域能与α1A-AR结合，并确定了两者结合的区域。随后，他们通过多种实验方法证实了在人胚肾细胞中Tolloid蛋白质与α1A-AR的直接结合。Tolloid蛋白质在细胞中的表达可以改变α1A-AR在细胞内的分布状况，使得受体在细胞膜上分布减少，激动剂介导的受体内陷也因而延迟，而受体引起的细胞内钙离子浓度升高加速。
关于金属蛋白酶Tolloid的生物学性质和功能目前报道得很少，他们的研究首次报告了Tolloid在分泌出细胞之前的生物功能，为揭示肾上腺素受体的调控机制、丰富受体理论做出了积极贡献，并对揭示某些心血管疾病的发病与肾上腺素受体的内在关系和寻找新的受体药物靶点具有重要意义。