抗肝纤维化药研发机遇与挑战共存

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肝纤维化是各种慢性肝脏疾病的共同终末途径，去除根本的致病原因被一致认为是最为有效的治疗手段，如对酒精性肝炎患者劝导其戒酒，对血色素沉着性肝炎患者降低血浆中过高的铁或铜含量，对病毒性肝炎患者则采用抗病毒治疗等等。目前，对晚期肝纤维化和肝硬化惟一真正有效的治疗方法是肝脏移植，然而，肝脏移植会导致高风险的术后并发症。因此，在肝纤维化早期对患者进行抗纤维化的药物治疗是目前最为提倡的一种治疗手段。
■抗炎药
肝脏炎症与肝纤维化的进程相关，炎性细胞如中性粒细胞和淋巴细胞被证实能加速纤维化形成。因此，抗炎治疗正成为抗纤维化研究的热点。
临床上糖皮质激素已经被用于治疗自身免疫性肝炎；植物提取物秋水仙碱在与熊脱氧胆酸或甲氨喋啶合用治疗肝硬化患者的过程中，也显示出具有一定治疗效果。此外，将其他抗炎药物与马洛替酯、奥曲肽和白介素-1受体拮抗剂合用也表现出可喜的治疗效果。
■抗氧化剂
激活的炎性细胞（枯否细胞）和受损的肝细胞在诱导肝脏星状细胞（HSC）活化方面起着非常重要的作用，其中释放的氧化应激产物是HSC活化的重要诱导刺激物。因此，抗氧化治疗作为一种可行的治疗手段正被广泛地进行研究。
维生素E，在铁超载大鼠肝纤维化模型中能降低HSC活化标志物α-SMA的表达；在四氯化碳诱导肝纤维化模型中能降低活化HSC分泌单核细胞趋化因子，减少脂质过氧化和HSC激活，并且在部分肝切除术后可促进肝脏再生。多不饱和磷脂胆碱（一种从大豆中提取的多不饱和混合物）在治疗氧化应激诱导肝纤维化方面也表现出积极的效果，在乙醇诱导狒狒和四氯化碳诱导大鼠肝纤维化实验中，该提取物可降低脂质过氧化代谢产物4-羟基壬烯醛（HNE）和F2-异前列烷的水平。进一步研究证实，其治疗效果可能与抑制低密度脂蛋白氧化反应有关。其他一些抗氧化剂，如水飞蓟素、N-乙酰半胱氨酸和S-腺苷-L-甲硫氨酸也都可以抑制HSC激活、增殖及胶原合成。
■细胞因子及影响细胞内信号转导的药物
大量细胞因子和细胞内信号转导通路被证实参与了肝纤维化的形成及发展，并由此建立了作用于这些通路的各种特异性靶点信号分子的治疗手段。
转化生长因子-β1（TGF-β1）是目前已知的最强的促纤维化细胞因子，同时也是HSC的强激活剂。有研究使用可溶性和功能结构域敲除的TGF-βⅡ型受体分子治疗动物的肝纤维化模型，发现其能抑制HSC活化，减少信号转导分子Smad2磷酸化和α1(Ⅰ)胶原基因表达，降低胶原生成和积聚。其他细胞因子，如肝细胞生长因子（HGF）、干扰素-γ(IFN-γ)以及细胞因子抑制剂如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂和各种蛋白激酶抑制剂等均被报道具有一定程度的抗纤维化效应。
■作用于细胞外基质
正常肝脏内细胞外基质的合成与降解处于动态平衡中，蛋白酶MMPs（包括基质金属蛋白酶、间质胶原酶、间质溶解酶、金属弹性蛋白酶等）负责降解细胞外基质，经蛋白水解激活。而金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）可特异性阻断其激活。在病理条件下，金属蛋白酶表达降低以及组织抑制剂合成增加会导致细胞外基质聚集，从而形成肝纤维化。同时，TIMP-1还可以作为活化HSC的抗凋亡因子，维持HSC致纤维化活性。因此，抑制TIMPs合成和促进MMPs分泌已经被作为抗纤维化药物治疗的研究靶点。
■促HSC凋亡药物
HSC不仅合成分泌胶原纤维、MMPs和TIMPs，而且还分泌释放多种细胞因子加速纤维化形成，是肝纤维化产生及发展的最主要效应细胞。因此，如何安全有效地促进HSC凋亡已成为抗纤维化药物治疗的重要靶点。
有研究发现，抑制HSC内小分子GTP酶Rho不仅可以阻断HSC的活化和胶原产生，还可以促进DNA断裂并激活caspase-3诱导细胞凋亡。使用柳氮磺吡啶（IκB激酶抑制剂）可降低I型前胶原和TIMP-1的mRNA表达，并通过JNK依赖机制诱导细胞凋亡。
■中药有效成分
在我国及其他亚洲国家，使用传统中草药治疗肝脏疾病已经有很长的历史。近年来，越来越多的研究者开始致力于开发中草药中的有效成分（单体或复方），以改善和治疗肝纤维化症状。目前已知的几种具有减少肝脏胶原沉积，促进胶原降解，减轻肝脏炎症或促进肝细胞再生的中药成分，包括甘草甜素、氧化苦参碱、汉防己甲素、大黄素、牛磺酸、丹参单体IH764-3及丹酚酸A、虫草菌丝，以及日本草药提取物小柴胡汤(TJ-9)等。
基于肝纤维化是一种慢性持续性病理过程，抗纤维化药物必须满足以下两点：可进行长期和多种药物的配伍给药，并且在治疗过程中患者可以耐受其副反应；肝内药物的活性成分要达到足够浓度，能作用于某些细胞的特异性靶点。然而，在动物模型中被证明有效的药物用于人体则收效甚微。其原因可能是：首先，在动物模型中，用于诱导组织损伤和纤维化生成的毒剂在人体慢性肝病中并不存在；其次，在模型中肝纤维化和肝硬化在4~8周即可形成，而在人体内则需15~30年才能形成可检测到的瘢痕。这些目前尚未解决的难题对研究人员来说是机遇与挑战并存，随着对肝纤维化形成机制越来越深入的认识以及研究手段的逐步完善，抗纤维化药物的开发与生产绝非遥不可及的梦。