乳腺癌内科治疗手段不断创新

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近年来，乳腺癌的内科治疗一直是肿瘤学界关注的热点。新药的涌现，新治疗方案和理念的提出等切实地体现了该领域蒸蒸日上的发展势头。
■新近出现的靶向药物使治疗更具选择性
在近数十年中，恶性肿瘤的化疗取得了很大进展。然而常规的化疗药物常表现出治疗范围狭窄、治疗效果又往往是姑息性的缺陷。相反，新近出现的靶向治疗能定向作用于恶性肿瘤特异的分子靶点或信号传导途径，使得治疗更具选择性，并减轻了对正常组织的损害。由于酪氨酸激酶是肿瘤生长因子信号传导的重要靶点，于是一批小分子的酪氨酸激酶抑制剂应运而生，它们能与一些致癌的酪氨酸激酶催化区上的ATP结合位点竞争性结合而发挥抗肿瘤作用。
在第42届美国临床肿瘤学协会会议（ASCO2006）上，Lapatinib作为一种新型酪氨酸酶抑制剂而备受关注。Lapatinib不同于其他酪氨酸激酶抑制剂，它能够同时作用于EGFR和ErbB-2两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应要远远大于仅抑制其中一个靶点。Lapatinib在体外试验中显示了对多种人类肿瘤细胞有活性，在动物实验中还发现它与三苯氧胺联合应用能够抑制对三苯氧胺抵抗的、ErbB-2过度表达的乳腺癌生长。后来在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中确立了该药物的剂量范围为每日口服500~1600毫克，毒副反应主要表现为腹泻、皮疹，没有观察到4度毒性，并证实其对乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤有效，尤其在对曲妥珠单抗抵抗的局部晚期和转移性乳腺癌患者中显示了较好疗效。
■不断涌现的新方案使患者更获益
乳腺癌的治疗方案很多。随着新的药物不断推出，治疗方案也越来越多。一些新的治疗方案经临床研究证实可以改善患者的生存率等指标，乳腺癌患者可从中获得更多的益处。
Lapatinib联合卡培他滨方案 在ASCO2006会议上，有研究者报告了一项总例数为321人的Her-2基因高表达且对曲妥珠单抗抵抗的转移性乳腺癌分别以卡培他滨或卡培他滨联合Lapatinib治疗的随机、开放、国际性Ⅲ期临床试验的结果。结果显示单用卡培他滨组的中位疾病至进展时间为19.7周，而联合组为36.9周，两组结果具有统计学差异。
紫杉醇联合卡培他滨（XP）方案 蒽环类联合紫杉类的方案在高危的转移性乳腺癌中疗效最高，最近含蒽环类和紫杉类的方案已经成为乳腺癌辅助治疗的标准，而多西他赛联合卡培他滨能延长转移性乳腺癌患者的生存，但此方案却有较高的毒副反应发生率，尤其是卡培他滨方面的毒性体现得更加明显，于是便出现了紫杉醇联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验，结果显示了较高的疗效和更好的耐受性。
有学者在ASCO2006会议上报道了紫杉醇联合卡培他滨与紫杉醇联合表阿霉素(EP)作为一线治疗晚期乳腺癌的随机、对照、多中心试验的结果。结果表明，紫杉醇联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌与蒽环类联合紫杉类的方案疗效相仿，毒性较易耐受，可以作为既往蒽环类治疗过的转移性乳腺癌的选择。此方案有望成为继紫杉醇联合吉西他滨，多西紫杉醇联合卡培他滨，紫杉醇联合贝伐单抗之后治疗既往蒽环类治疗过的转移性乳腺癌一线新方案。
紫杉醇联合贝伐单抗 贝伐单抗是针对血管内皮生长因子A亚型的重组人源化单克隆抗体。在ASCO2006会议上报道的一项Ⅲ期多中心随机临床研究表明，联合贝伐单抗组在疾病无进展生存率（PFS）、总生存期（OS）和有效率方面均优于单药组。且患者耐受性良好。此方案是继曲妥珠单抗后、在局部晚期或复发转移性乳腺癌患者中化疗联合单抗的又一成功范例。
■新理念指导进行更有效治疗
乳腺癌的内科治疗水平日益进步，除了不断涌现的新药和治疗方案外，其治疗理念也在发生变化，乳腺癌的治疗更加科学、更加合理。
多靶点抗肿瘤治疗的合理应 用关于在乳腺癌患者中实施多靶点的治疗必须遵从循证医学的依据进行合理应用。多靶点抗肿瘤治疗研究并非一帆风顺。曾经有学者在体外试验论证了在同时表达EGFR和ErbB-2的乳腺癌细胞施以EGFR酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼，联合抗ErbB-2的曲妥珠单抗能取得协同的抗肿瘤效应。基于此，关于在表达ErbB-2的乳腺癌患者中联合使用曲妥珠单抗和吉非替尼的I/II期临床试验已经完成。在Ⅱ期试验中吉非替尼的剂量被定在250毫克/天。但其结果令人失望，在初治乳腺癌患者中，不但只有极少人有效，而且疾病无进展时间方面也远短于单用曲妥珠单抗所报道的结果。于是曲妥珠单抗与吉非替尼的组合被否决了。但是对于多靶点治疗理念的研究并未终止。上面提到的对Her-2基因高表达且曲妥珠单抗抵抗的转移性乳腺癌分别以卡培他滨或卡培他滨联合Lapa-tinib治疗的结果，对坚持多靶点抗肿瘤理念的研究者来说是一个莫大的鼓舞。
攻克血脑屏障的新手段 血脑屏障是恶性肿瘤化疗的一个难题，其原因首先是能通过血脑屏障的药物较少，如只有很少的亚硝脲类鬼臼噻吩甙等，再则对某些肿瘤而言，这些能通过血脑屏障的药物又往往对肿瘤本身不敏感。于是，人们把攻克血脑屏障的希望寄托在一些小分子的靶向治疗药物。
在ASCO2006会议上，一项研究是乳腺癌脑转移和Her-2基因高表达相关性的结果，其结果显示，8％Her-2基因高表达的患者被证实有脑转移，而在Her-2基因检测阴性患者中脑转移率仅1.7％，两组有显著的统计学差异。专家们认为，Her-2基因高表达的乳腺癌患者发生脑转移的危险性明显增高。曾有人证实以曲妥珠单抗治疗Her-2基因高表达的转移性乳腺癌，即使外周肿瘤病变控制良好，却依然无法延缓中枢神经系统的病情进展。然而，在ASCO2006会议上，有研究人员报道了以Lapatinib治疗39例Her-2基因高表达且发生脑转移的乳腺癌患者的研究结果，结果显示有两人的脑转移灶取得部分缓解。此研究结果说明Lapatinib能通过血脑屏障，并且提示Lapatinib在治疗Her-2基因高表达且发生脑转移的乳腺癌患者具有相当潜力。期望不久的将来，小分子的酪氨酸酶抑制剂在恶性肿瘤脑转移中的地位能够得到证实。
雌激素受体调变剂未必使芳香化酶抑制剂减效 一项入组达9000多例乳腺癌患者的ATAC试验发现，联合使用阿那曲唑和三苯氧胺的疗效比单用阿那曲唑的疗效差。有人认为可能原因有两个：一是药代动力学研究发现联合组患者的阿那曲唑血浓度比单用阿那曲唑组低27%；另一个原因是由阿那曲唑引起的绝经后女性体内雌激素水平进一步下降可能使部分激动剂三苯氧胺发挥了类雌激素样作用。但是，在ASCO2006会议上，就这种理念有了新的看法。有位学者报道了Atamestane联合托瑞米芬（A+T）治疗进展期乳腺癌与单用来曲唑（L）对照的随机双盲多中心III期临床试验的结果。结果显示两组的中位疾病无进展时间完全相同，在有效率方面，两组也无统计学差异。毒副反应大致相仿。所以目前尚不清楚联用雌激素受体调变剂是否肯定会降低芳香化酶抑制剂的疗效，或者说疗效下降仅仅是由这两个药物而并非这两类药物之间的拮抗作用所造成的。
赫赛汀使用时间 根据四项全球多中心III期临床试验结果，目前推荐赫赛汀辅助治疗的使用时间为1年。但是有研究显示连续9周赫赛汀辅助治疗乳腺癌已能够显著性提高患者的PFS。因此关于赫赛汀作为辅助治疗乳腺癌，连续9周、1年、2年何者为优，尚有待进一步证明。